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Aggressive systemische Mastozytose

Die aggressive systemische Mastozytose (ASM) ist eine seltene Form der systemischen Mastozytose. Betroffene werden entweder mit Organopathien vorstellig, die durch die Infiltration der Organe mit Mastzellen bedingt sind, mit Symptomen eines Knochenmarkversagens mit folgenden Zytopenien oder leiden an den Folgen einer verstärkten Mastzellaktivierung und Freisetzung von Mediatoren wie Histamin – das klinische Bild gestaltet sich sehr heterogen. Die Diagnose der ASM erfolgt nach den von der Weltgesundheitsorganisation veröffentlichten Leitlinien und bedarf der Aspiration und Biopsie des Knochenmarks. Eine kurative Therapie ist nicht verfügbar. ASM-Patienten werden mit Tyrosinkinaseinhibitoren, Chemotherapeutika zur Zellreduktion und Stammzelltransplantationen versorgt, aber viele sprechen nur unzureichend auf die Behandlung an und die mittlere Überlebenszeit beträgt nicht mehr als sieben Jahre.


Symptome

ASM-Patienten können mit Symptomen vorstellig werden, die sich aus einer übersteigerten Mastzellaktivierung mit Freisetzung verschiedener Mediatoren ergeben, oder mit Organopathien, die das Resultat einer Infiltration mit Mastzellen sind [1].

Bezüglich der Organopathien ist festzustellen, dass im Rahmen der ASM prinzipiell alle Organe betroffen sein können. Knochenmark, Skelett, Leber, Milz und Gastrointestinaltrakt sind am häufigsten involviert. Tatsächlich kommt es im Rahmen der ASM regelmäßig zu einer Dysfunktion des Knochenmarks und damit zu Zytopenien. Diejenigen, die an einer Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie leiden, zeigen Blässe, vermehrte Schwäche und Müdigkeit, sind verstärkt anfällig für Infektionen oder neigen zu Blutungen. Während osteolytische Läsionen nicht auf den ersten Blick erkennbar sind, prädisponieren sie doch zu pathologischen Frakturen und ASM-Patienten werden oft mit derartigen Frakturen, vor allem solchen der Wirbelkörper, vorstellig [2] [3]. Eine Mastzellinfiltration von Leber und Niere resultiert zunächst in einer palpierbaren Vergrößerung dieser Organe, und schließlich auch in einem Verlust des Appetits, Aszites und portaler Hypertension sowie Hypersplenismus. Der Verlust des Appetits infolge einer Hepatomegalie ist jedoch längst nicht die einzige Ursache für den Gewichtsverlust, den Betroffene erleben: Die entarteten Mastzellen infiltrieren auch die Darmwand, was eine Malabsorption zur Folge hat. Zuweilen wird bei ASM-Patienten ein makulopapuläres Exanthem festgestellt [1], obwohl Hautläsionen sonst nicht typisch für die ASM sind [4].

Wie oben bereits erwähnt, kommt es im Zuge der verstärkten Mastzellaktivierung oft zu einer Steigerung der Histaminfreisetzung. Histamin wirkt auf zahlreiche Zielstrukturen und erhöhte Histaminspiegel können zur Gesichtsrötung, zu Juckreiz, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Anaphylaxie führen.

Die ASM kann langsam oder schnell progressiv verlaufen. Bei einem raschen Verlauf besteht vermutlich ein höheres Risiko für eine Transformation in eine systemische Mastozytose mit assoziierter klonaler hämatologischer Nicht-Mastzell-Erkrankung oder Mastzellleukämie [1].

Gewichtsverlust
  • Der Verlust des Appetits infolge einer Hepatomegalie ist jedoch längst nicht die einzige Ursache für den Gewichtsverlust, den Betroffene erleben: Die entarteten Mastzellen infiltrieren auch die Darmwand, was eine Malabsorption zur Folge hat.[symptoma.com]
  • Malabsorption (gestörte Aufnahme von Nährstoffen) mit Gewichtsverlust auf Grund von nachgewiesenen Mastzellinfiltraten im Magen-Darm-Trakt. 5.)[mastozytose.com]
Schmerz
  • Die Patienten manifestieren schwere Symptome als Folge der Mastzellinvasion und der Ausschόttung von Mastzell-Mediatoren, darunter Synkope, rezidivierende Hitzewallungen, Diarrhoe, Schmerzen, Organvergrφίerungen, Funktionsstφrungen innerer Organe, gestφrte[orpha.net]
Anämie
  • Diejenigen, die an einer Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie leiden, zeigen Blässe, vermehrte Schwäche und Müdigkeit, sind verstärkt anfällig für Infektionen oder neigen zu Blutungen.[symptoma.com]
Blässe
  • Diejenigen, die an einer Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie leiden, zeigen Blässe, vermehrte Schwäche und Müdigkeit, sind verstärkt anfällig für Infektionen oder neigen zu Blutungen.[symptoma.com]
Lymphadenopathie
  • Mastozytose Indolente systemische Mastozytose, einschließlich Knochenmarksmastozytose und schwelender systemischer Mastozytose Systemische Mastozytose mit assoziierter klonaler hämatologischer Nicht-Mastzell-Erkrankung ASM, einschließlich Mastozytose mit Lymphadenopathie[symptoma.com]
Hepatomegalie
  • Der Verlust des Appetits infolge einer Hepatomegalie ist jedoch längst nicht die einzige Ursache für den Gewichtsverlust, den Betroffene erleben: Die entarteten Mastzellen infiltrieren auch die Darmwand, was eine Malabsorption zur Folge hat.[symptoma.com]
Urtikaria
  • […] pigmentosa (UP)) Die Urtikaria pigmentosa ist die häufigste Form der Hautmastozytose.[mastozytose.com]
Gesichtsrötung
  • Weil Mastzellen Histamin freisetzen, sind auch histaminvermittelte Symptome typisch für die ASM, darunter Gesichtsrötung, Juckreiz, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Anaphylaxie.[symptoma.com]
Diarrhoe
  • Die Patienten manifestieren schwere Symptome als Folge der Mastzellinvasion und der Ausschόttung von Mastzell-Mediatoren, darunter Synkope, rezidivierende Hitzewallungen, Diarrhoe, Schmerzen, Organvergrφίerungen, Funktionsstφrungen innerer Organe, gestφrte[orpha.net]
Splenomegalie
  • Thrombozytenzahl beträgt weniger als 100*10 9/l Während der Allgemeinuntersuchung wird eine palpable Hepatomegalie festgestellt, und diese geht einher mit einer Störung der Leberfunktion, die sich in einer portalen Hypertension oder einem Aszites zeigt Eine Splenomegalie[symptoma.com]
Osteoporose
  • Diarrhoe, Schmerzen, Organvergrφίerungen, Funktionsstφrungen innerer Organe, gestφrte Hδmatopoese (die von einer isolierten Zytopenie bis zur Panzytopenie reicht) ohne weitere hδmatologische Symptome, Malabsorption und Knochenbeteiligung in Form von Osteoporose[orpha.net]
  • Skelettbeteilligung mit großen Osteolysen (Auflösung und Abbau der Knochensubstanz an einzelnen Stellen) und/oder pathologischen Brüchen auf Grund von Osteoporose (generalisierter Knochenschwund). 6.)[mastozytose.com]
Fraktur
  • Während osteolytische Läsionen nicht auf den ersten Blick erkennbar sind, prädisponieren sie doch zu pathologischen Frakturen und ASM-Patienten werden oft mit derartigen Frakturen, vor allem solchen der Wirbelkörper, vorstellig.[symptoma.com]

Diagnostik

Die Weltgesundheitsorganisation hat diagnostische Kriterien für die Varianten der systemischen Mastozytose erarbeitet und veröffentlicht [4]. Bevor die Diagnose der systemischen Mastozytose gestellt werden kann, ist zunächst zu klären, ob die entsprechenden allgemeinen Kriterien erfüllt sind. Im nächsten Schritt wird dann überprüft, ob spezifische Kriterien zutreffen und das Vorliegen eines bestimmten Subtyps, z.B. der ASM, bestätigt werden kann. Was die allgemeinen Kriterien für die systemische Mastozytose anbelangt, wurden ein Hauptkriterium und vier Nebenkriterien definiert. Eine systemische Mastozytose kann dann diagnostiziert werden, wenn das Hauptkriterium und mindestens ein Nebenkriterium, oder mindestens drei Nebenkriterien erfüllt sind:

  • In Gewebeproben, die dem Knochenmark oder anderen, extrakutanen Organen entnommen wurden , sind multifokal dichte Mastzellinfiltrate auszumachen, wobei ein Infiltrat dann als dicht gilt, wenn mindestens 15 Mastzellen aggregieren (Hauptkriterium)
  • Mehr als 25% der Mastzellen, die in Knochenmarkbioptaten erkennbar sind, sind spindelförmig oder von atypischer Form, oder mehr als 25% der Mastzellen, die in Ausstrichen von Knochenmarkaspiraten auszumachen sind, sind unreif oder atypisch (Nebenkriterium)
  • Genetische Analysen von Proben, die dem Knochenmark, Blut oder anderen extrakutanen Organen entstammen, bringen Gain-of-Function-Mutationen des Codons 816 des KIT-Gens zum Vorschein (Nebenkriterium)
  • Die Mastzellen, die in Proben, die dem Knochenmark, Blut oder anderen extrakutanen Organen entstammen, identifiziert werden, exprimieren CD2 und/oder CD25 (Nebenkriterium)
  • Die Tryptasekonzentration im Serum übersteigt dauerhaft 20 ng/ml, außer bei Vorliegen einer assoziierten klonalen myeloproliferativen Erkrankung, da dieser Parameter dann nicht zutrifft (Nebenkriterium)

Die Weltgesundheitsorganisation hat weiterhin sogenannte B-Befunde und C-Befunde definiert, die charakteristisch für bestimmte Subtypen der systemischen Mastozytose sind. Gemäß der Definition erfordert die Diagnose der ASM, dass mindestens einer der nachfolgend genannten C-Befunde erhoben wird:

  • Aufgrund einer Dysfunktion des Knochenmarks kommt es zu einer oder mehreren Zytopenien, d.h. die Anzahl der Neutrophilen sinkt unter 1*10^9/l, der Hämoglobingehalt des Blutes auf unter 10 g/dl, und die Thrombozytenzahl beträgt weniger als 100*10^9/l
  • Während der Allgemeinuntersuchung wird eine palpable Hepatomegalie festgestellt, und diese geht einher mit einer Störung der Leberfunktion, die sich in einer portalen Hypertension oder einem Aszites zeigt
  • Eine Splenomegalie wird palpiert und kann mit Symptomen eines Hypersplenismus assoziiert werden
  • Die Patienten erleiden pathologische Frakturen oder in der bildgebenden Diagnostik zeigen sich große, osteolytische Knochenläsionen
  • Aus einer Mastzellinfiltration des Gastrointestinaltrakts resultiert eine Malabsorption mit folgendem Gewichtsverlust

Darüber hinaus sollen keine Hinweise auf eine Mastzellleukämie gefunden werden. Die Mastzellleukämie zeichnet sich durch eine diffuse Infiltration des Knochenmarks mit unreifen, atypischen Mastzellen aus. Weiterhin werden bei Patienten, die von dieser schweren Form der Mastozytose betroffen sind, mehr als 20% aller kernhaltigen Zellen, die im Ausstrich eines Knochenmarkaspirats erkennbar sind, als Mastzellen identifiziert. Wenn also derartige Befunde erhoben werden, muss die Diagnose der ASM überdacht werden. Es ist auch daran zu denken, dass sich eine Mastzellleukämie aus einer ASM entwickeln kann [5].

Zytopenie
  • […] als Folge der Mastzellinvasion und der Ausschόttung von Mastzell-Mediatoren, darunter Synkope, rezidivierende Hitzewallungen, Diarrhoe, Schmerzen, Organvergrφίerungen, Funktionsstφrungen innerer Organe, gestφrte Hδmatopoese (die von einer isolierten Zytopenie[orpha.net]
  • Tatsächlich kommt es im Rahmen der ASM regelmäßig zu einer Dysfunktion des Knochenmarks und damit zu Zytopenien.[symptoma.com]
  • Zytopenie: Hb 10g/dl; Thrombozyten 100.000/μl; Anzahl der neutrophilen Granulozyten 1.000/μl 2.) Eine vergrößerte Leber mit beeinträchtigter Leberfunktion (Aszites – Bauchwasser). 3.) Eine vergrößerte Milz mit eingeschränkter Funktion. 4.)[mastozytose.com]

Therapie

Obwohl verschiedene therapeutische Ansätze vorgeschlagen wurden – und in der Praxis auch umgesetzt werden – kann bislang keine kurative Behandlung angeboten werden.

  • Die meisten ASM-Patienten erhalten Tyrosinkinaseinhibitoren, um die Aktivität der Tyrosinkinase c-Kit zu reduzieren und so die Vermehrung der Mastzellen zu normalisieren, aber die Ansprechrate schwankt stark. Genaue Kenntnisse zur kausalen KIT-Mutation sind unverzichtbar für eine erfolgreiche Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren, da einige Sequenzanomalien mit einer Resistenz gegenüber bestimmten Wirkstoffen einhergehen. So wird beispielsweise das Vorliegen der klassischen KIT-Mutation D816V als eine Kontraindikation zur Behandlung mit Imatinib angesehen [6]. Neuere Tyrosinkinaseinhibitoren können diese Resistenz unter Umständen überwinden: Mit Midostaurin, das auch unter dem Namen PKC412 bekannt ist, wurde eine Ansprechrate von 60% erzielt, wobei die Mehrzahl der Patienten wesentliche Verbesserungen mit einer mindestens 50%igen Reduktion des Serumspiegels der Tryptase und der Anzahl der Mastzellen im Knochenmark zeigte [7]. Weitere Wirkstoffe werden aktuell klinisch getestet, darunter Dasatinib, Masitinib und Nilotinib.
  • Die Polychemotherapie mit intensiver Induktion kommt ebenfalls zur Anwendung, wird aber zumeist als letzte Option betrachtet [8]. In diesem Zusammenhang werden für gewöhnlich Cladribin, Interferon-α und Kortikosteroide gegeben.
  • Schließlich muss auch an die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation gedacht werden, wobei diese Methode als potenziell kurativ gilt. Relativ hohe Ansprechraten werden bei systemischer Mastozytose mit assoziierter klonaler hämatologischer Nicht-Mastzell-Erkrankung erzielt, sie sind aber niedriger bei ASM und minimal bei Mastzellleukämie: Die Daten von sieben ASM-Patienten wurden im Rahmen einer globalen Studie zur Wirksamkeit der Stammzelltransplantation ausgewertet. Drei von ihnen sprachen auf die Behandlung an und die Dreijahresüberlebensrate betrug 43% [9].
  • Zusätzlich ist eine symptomatische Behandlung anzubieten. Besonders Histaminrezeptorantagonisten und Kortikosteroide werden zur Linderung konstitutiver Symptome eingesetzt [3].

Prognose

Weil eine Heilung der ASM bisher als nicht möglich gilt, zielt man mit der Behandlung auf eine Reduktion der Mastzelllast, auf eine Linderung der Symptome und einen Erhalt der Lebensqualität des Patienten ab. Die ASM-Therapie ist daher als palliative Therapie zu verstehen. Die mittlere Überlebenszeit von ASM-Patienten wurde an verschiedener Stelle mit 3,5 [5] und 6 bis 7 Jahren [10] angegeben.

Ätiologie

Gain-of-Function-Mutationen des KIT-Gens haben lange als unmittelbare Ursache proliferativer Mastzellerkrankungen gegolten. Umfangreiche genetische Analysen haben jedoch gezeigt, dass die Mehrzahl der ASM-Patienten zusätzliche Mutationen in anderen Genen aufweist. Diese könnten eine Erklärung dafür liefern, warum bestimmte KIT-Mutationen verschiedene Formen der Mastozytose nach sich ziehen können:

  • Gain-of-Function-Mutationen des KIT-Gens bewirken eine konstitutive Aktivierung der Rezeptor-Tyrosinkinase c-Kit, eine übersteigerte Proliferation der Mastzellen und reduzierte Apoptoseraten. Deshalb gilt KIT als ein Protoonkogen.
  • KIT-Mutation D816V ist bei nahezu allen Erwachsenen mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose festzustellen [11] [12]. Andere KIT-Mutationen werden selten nachgewiesen. Grundsätzlich können solche Mutationen im selben Codon des Aktivierungsloops oder in anderen Codons auftreten.
  • KIT-Mutationen betreffen nicht notwendigerweise nur die Mastzellen und deren Vorläufer, sondern werden mitunter auch in anderen Populationen myeloider Vorläuferzellen identifiziert. Das Vorliegen von KIT-Mutationen außerhalb der Mastzelllinie ist möglicherweise ein ungünstiger prognostischer Faktor und wird häufiger bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose festgestellt als bei indolentem Verlauf [11].
  • Zusätzliche Mutationen können unter anderem die Gene TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2 und RAS betreffen [13].

Bei allen Mutationen, die hier beschrieben wurden, handelt es sich um somatische, erworbene Mutationen.

Epidemiologie

Die ASM ist eine seltene Form der systemischen Mastozytose und macht weniger als 2% aller Fälle aus. In Dänemark wurde die Inzidenz der ASM auf 1 von 10.000.000 Einwohnern geschätzt und die Prävalenz der Erkrankung wurde mit 9 von 10.000.000 Menschen berechnet [10].

Die ASM wird in der Regel beim Erwachsenen diagnostiziert. Das mittlere Alter der Patienten bei Diagnosestellung beträgt 60 Jahre und die Mehrzahl der Betroffenen erhält ihre Diagnose im sechsten oder siebten Lebensjahrzehnt [10]. Bei Kindern verläuft eine Mastozytose meist gutartig, oft sogar selbstlimitierend, und betrifft für gewöhnlich die Haut. In Einzelfällen wurden jedoch auch schwere Verlaufsformen wie die ASM bei jüngeren Patienten beschrieben, sogar bei Neonaten [14]. Den meisten Studien zufolge sind Frauen häufiger von einer ASM betroffen als Männer [10].

Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

In der Regulation der Proliferation und Differenzierung von Mastzellen spielt ihr wichtigster Wachstumsfaktor, der sogenannte Mastzellenwachstumsfaktor oder Stammzellfaktor, eine essenzielle Rolle. Dieser Wachstumsfaktor bindet an die Tyrosinkinase c-Kit, ein Protein, das in der Membran hämatopoetischer Stammzellen exprimiert wird. Die Bindung des Liganden resultiert in einer Phosphorylierung der Tyrosinkinase, in einer Dimerisierung und schließlich in ihrer Aktivierung. Über verschiedene Signalkaskaden vermittelt c-Kit dann eine Steigerung der Mastzellproliferation. In der Abwesenheit des Liganden bleibt c-Kit jedoch inaktiv und fördert die Vermehrung der Mastzellen nicht. Dieser Regulationsmechanismus wird im Rahmen der ASM ausgehebelt. Patienten, die an einer ASM leiden, tragen Gain-of-Function-Mutationen des KIT-Gens, das für die Rezeptor-Tyrosinkinase c-Kit codiert. Solche Mutationen führen zu einer konstitutiven Aktivierung von c-Kit, zu einer unkontrollierten Proliferation der Mastzellen und einer Verminderung der Apoptoseraten.

Die Rolle der Gene TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2 und RAS in der Pathogenese der ASM ist weniger klar. Es wird angenommen, dass auch sie einen Einfluss auf den Zellzyklus, auf das Überleben oder den Tod der Zellen haben. Es wurde berichtet, dass TET2-Mutationen zu einer „Steigerung der Fähigkeit hämatopoetischer Stammzellen zur Selbsterneuerung“ beitragen, während SRSF2-Mutationen wohl zu Alterationen im Spliceosom führen und Anomalien des Gens ASXL1 die Strukturierung des Chromatins beeinflussen [13].

Prävention

Es können keine Empfehlungen zur Prophylaxe der ASM gegeben werden.

Zusammenfassung

Mastozytose ist ein allgemeiner Terminus, der sich auf eine heterogene Gruppe von Erkrankungen bezieht. Entsprechend der aktuellen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation gibt es sieben Formen der Mastozytose [4]:

  • Kutane Mastozytose
  • Indolente systemische Mastozytose, einschließlich Knochenmarksmastozytose und schwelender systemischer Mastozytose
  • Systemische Mastozytose mit assoziierter klonaler hämatologischer Nicht-Mastzell-Erkrankung
  • ASM, einschließlich Mastozytose mit Lymphadenopathie und Eosinophilie
  • Mastzellleukämie
  • Mastzellsarkom
  • Extrakutanes Mastozytom

Diese Liste zeigt bereits, dass es unterschiedliche Varianten der systemischen Mastozytose gibt, wobei die indolente systemische Mastozytose als benigne Form betrachtet werden kann und die Mastzellleukämie mit der schlechtesten Prognose einhergeht. Aber auch die ASM verläuft aggressiv, wie es ihr Name schon andeutet, und die mittlere Überlebenszeit von ASM-Patienten übersteigt 6 bis 7 Jahre nicht [10].

Der Terminus fortgeschrittene systemische Mastozytose bezieht sich übrigens auf die Untergruppe aus systemischer Mastozytose mit assoziierter klonaler hämatologischer Nicht-Mastzell-Erkrankung, ASM und Mastzellleukämie [13].

Patientenhinweise

Mastzellen übernehmen verschiedene Aufgaben im Immunsystem. Sie zählen zu den weißen Blutkörperchen, finden sich aber auch außerhalb der Gefäße in verschiedenen Geweben. Unter physiologischen Bedingungen machen Mastzellen jedoch nur einen geringen Teil der Blutzellen und Immunzellen, die die einzelnen Organe besiedeln, aus. Die Vermehrung der Mastzellen ist streng reguliert.

Bei Patienten, die an einer aggressiven systemischen Mastozytose leiden, werden die entsprechenden Regulationsmechanismen durch erworbene Mutationen im sogenannten KIT-Gen aber außer Kraft gesetzt. Das genannte Gen codiert für c-Kit, ein Protein, das in der Lage ist, den Mastzellwachstumsfaktor zu binden, und das so aktiviert wird. ASM-assoziierte Mutationen des KIT-Gens gehen mit einer dauerhaften Aktivierung von c-Kit einher, was eine vermehrte Proliferation von Mastzellen nach sich zieht.

Deshalb finden sich beim ASM-Patienten zahlreiche Mastzellen im Knochenmark – hier entwickeln sie sich aus hämatopoetischen Stammzellen – und in allen Organen, die von den entarteten Zellen infiltriert werden. Diese Mastzellinfiltration stört die Funktion der jeweiligen Organe und deshalb kommt es im Rahmen der ASM zu einer Dysfunktion des Knochenmarks mit folgender Blutarmut, Infektanfälligkeit und Blutungsneigung, Knochenschmerz und pathologischen Frakturen, zur Störung der Funktion von Leber, Milz und Darm. Letzteres zieht oft einen deutlichen Gewichtsverlust nach sich. Weil Mastzellen Histamin freisetzen, sind auch histaminvermittelte Symptome typisch für die ASM, darunter Gesichtsrötung, Juckreiz, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Anaphylaxie.

Sowohl eine medikamentöse Therapie als auch eine Stammzelltransplantation kommen zur Behandlung der ASM infrage, aber eine kurative Therapie ist bislang nicht verfügbar. Die mittlere Überlebenszeit nach Diagnosestellung beträgt 3 bis 7 Jahre.

Quellen

Artikel

  1. Valent P, Akin C, Sperr WR, et al. Aggressive systemic mastocytosis and related mast cell disorders: current treatment options and proposed response criteria. Leuk Res. 2003; 27(7):635-641.
  2. Krauth MT, Födinger M, Rebuzzi L, Greul R, Chott A, Valent P. Aggressive systemic mastocytosis with sarcoma-like growth in the skeleton, leukemic progression, and partial loss of mast cell differentiation antigens. Haematologica. 2007; 92(12):e126-129.
  3. Sakane-Ishikawa E, Kodaka T, Tsunemine H, et al. Eosinophilia and bone lesion as clinical manifestations of aggressive systemic mastocytosis. J Clin Exp Hematop. 2013; 53(3):207-213.
  4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4 ed. Lyon, France: IARC Press; 2013.
  5. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood. 2009; 113(23):5727-5736.
  6. Arock M, Sotlar K, Akin C, et al. KIT mutation analysis in mast cell neoplasms: recommendations of the European Competence Network on Mastocytosis. Leukemia. 2015; 29(6):1223-1232.
  7. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al. Midostaurin (PKC412) Demonstrates a High Rate of Durable Responses in Patients with Advanced Systemic Mastocytosis: Results from the Fully Accrued Global Phase 2 CPKC412D2201 Trial. Blood. 2014; 636–636.
  8. Molderings GJ, Haenisch B, Brettner S, et al. Pharmacological treatment options for mast cell activation disease. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2016; 389(7):671-694.
  9. Ustun C, Reiter A, Scott BL, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation for advanced systemic mastocytosis. J Clin Oncol. 2014; 32(29):3264-3274.
  10. Cohen SS, Skovbo S, Vestergaard H, et al. Epidemiology of systemic mastocytosis in Denmark. Br J Haematol. 2014; 166(4):521-528.
  11. Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood. 2006; 108(7):2366-2372.
  12. Kristensen T, Vestergaard H, Bindslev-Jensen C, Moller MB, Broesby-Olsen S. Sensitive KIT D816V mutation analysis of blood as a diagnostic test in mastocytosis. Am J Hematol. 2014; 89(5):493-498.
  13. Ustun C, Arock M, Kluin-Nelemans HC, et al. Advanced systemic mastocytosis: from molecular and genetic progress to clinical practice. Haematologica. 2016; 101(10):1133-1143.
  14. Huang A, Fiadorchanka N, Brar K, Balderacchi JL, Glick SA. In utero presentation of aggressive systemic mastocytosis in a neonate. Br J Dermatol. 2017; 177(5):1439-1441.

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