Alagille-Syndrom (ALGS)

Autosomal dominant - en[1]

Das Alagille-Syndrom ist eine autosomal dominant vererbte Multisystemerkrankung mit Anomalien der Leber, Herz, Skelett, Augen und Nieren, sowie charakteristischen Gesichtszügen.

Alagille-Syndrom betrifft den folgenden Prozess: kongenital.

Symptome

  • Ikterus 
  • Pruritus
  • Multiple Herzfehlbildungen (Pulmonalarterienstenose, Atriumseptumdefekt, Ventrikelseptumdefekt)
  • Skelettfehlbildungen (Schmetterlingswirbel, Verkürzung der Ulna und des Radius) [5]
  • Typische Gesichtsdysmorphien (breite Stirn, spitzes Kinn, tiefliegende Augen, Hypertelorismus, flasche Nasenwurzel)
  • Erkrankungen des Auges und des Sehnerven (Embryotoxon, Drusen des Nervus opticus) [6]
  • Xanthome
  • Entwicklungsstörung

kardiovaskulär
Gefäßerkrankung
  • .: Atheromatose, Gefäßerkrankung mit Einlagerung von Fett und nachfolgender Verkalkung der Gefäßwände.[herzstiftung.de]
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  • gastro-intestinal
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  • Systemisch
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  • Diagnostik

    Die Diagnose basiert auf dem klinischen Bild und der Leberbiopsie, die chronische Cholestase und Mangel an interlobulären Gallengängen zeigt.

    Bildgebende Verfahren (Ultraschall, Cholangiographie) werden ebenfalls zur Untersuchung der Gallengänge eingesetzt.

    Betroffene sollten auf alle weiteren möglichen Fehlbildungen untersucht werden. Ein Gentest kann die Diagnose endgültig bestätigen.

    EKG

    Hypertrophie
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  • Testresultate

    Herzkatheteruntersuchung
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  • Therapie

    Die Behandlung erfolgt symptomatisch und ist abhängig von der Ausprägung der Symptomatik [7]. In schweren Fällen sind eine Lebertransplantation oder andere chirurgische Eingriffe erforderlich [8] [9].

    Prognose

    Die Prognose und der Verlauf der Erkankung sind sehr unterschiedlich. In manchen Fällen kann eine Lebertransplatation notwendig werden.

    Todesursache können kardiovaskuläre Probleme oder eine progressive Lebererkrankung sein.

    Komplikationen

    Gefäßerkrankung
    • .: Atheromatose, Gefäßerkrankung mit Einlagerung von Fett und nachfolgender Verkalkung der Gefäßwände.[herzstiftung.de]
    Endokardkissendefekt
    • Endokardkissendefekte : Entwicklungsstörungen im Bereich des Endokardkissens .[herzstiftung.de]
    Primäre biliäre Zirrhose
    • Januar 06, leidet seit ihrem sechsten Lebensmonat an einer Leberzirrhose (Primär biliäre Zirrhose (PBC)).[dasanderekind.ch]

    Ätiologie

    Der Erbgang des Alagille-Syndroms ist autosomal dominant mit variabler Expression, aber kompletter Penetranz. Ursache für die Erkrankung können zwei verschiedene Mutationen, Chromosom 20p12 im JAG 1-Gen (ALGS1) oder Chromosom 1p13-p11 im NOTCH2-Gen (ALGS2) sein [2] [3] [4].

    Die Rate für die Entstehung von De-Novo-Mutationen liegt bei etwa 50 %.

    Ursachen

    Epidemiologie

    Für das Alagille-Syndrom wird eine Inzidenz von 1:70.000 bis 1:100.000 angenommen. Mädchen und Jungen sind gleichermaßen betroffen.

    Geschlechtsverteilung
    Altersverteilung

    Pathophysiologie

    Das JAG 1-Gen codiert für das Protein Jagged 1, einem Liganden des NOTCH-Signalweges, das in der fetalen Entwicklung eine wichtige Rolle spielt. Die Zellinteraktion- und differenzierung ist gestört, wodurch es zu einer Beteiligung zahlreicher Organe, sowie zu der typischen Gesichtsdysmorphie kommt.

    Der NOTCH2 Rezeptor ist kritisch für die physiologische Bildung intrahepatischer Gallengänge.

    Bei beiden Formen kommt es zu einer Aplasie oder Hypoplasie der Gallengänge, dadurch zu einer direkten Hyperbilirubinämie, sowie zu einer variablen Ausprägung weiterer Fehlbildungen.

    Prävention

    Es gibt keine Richtlinien für die Prävention von Alagille-Syndrom.

    Zusammenfassung

    Das Alagille-Syndrom, auch Alagille-Watson-Syndrom oder arteriohepatische Dysplasie genannt, ist eine seltene autosomal dominant vererbte Erkrankung. Die Gallengänge sind hypoplastisch, wodurch es zu Cholestase kommt. Weitere Fehlbildungen, hauptsächlich des Herzens, des Skelettes und der Augen, sowie typische Gesichtsdysmorphien kommen vor [1].

    Die Erkrankung ist benannt nach ihrem Erstbeschreiber, dem französische Biochemiker und Pädiater Daniel Alagille.

    Es werden zwei Unterformen beschrieben, eine Mutation des Genorts Chromosom 20p12-jagged-1 (ALGS1), in dem Fall heißt die Erkrankung ALGS1. Oder eine Mutation des Genorts Chromosom 1p13-p11 im NOTCH2-Gen bei ALGS2.

    Patientenhinweise

    Das Alagille-Syndrom ist eine Erbkrankheit, die vor allem die Leber betrifft. Die Gallengänge sind verkleinert, wodurch es zu einem Gallenstau kommt.

    Weitere Fehlbildungen, die bei der Erkrankung auftreten können, betreffen meist das Herz, das Skelett und die Augen. Patienten haben ein charakteristisches Aussehen.

    Es gibt keine ursächliche Therapie für das Alagille-Syndrom. Die Behandlung erfolgt symptomatisch.

    Weitere Symptome

    Klinodaktylie
    • : verkürzte Elle , Klinodaktylie , Schmetterlingswirbel Gesichtsdysmorphien [flexikon.doccheck.com] Auch am Skelett zeigen sich Anomalien, etwa eine sogenannte Klinodaktylie , verkürzte distale Phalangen, ein kurzer Ellenknochen sowie Schmetterlingswirbel[symptoma.com]
    • Rarefizierung der Gallenwege bis hin zur kompletten Gallengangatresie in einigen Fällen typische Auffälligkeiten des Gesichts (breite Stirn, tiefliegende Augen, Hypertelorismus , schmales Kinn) und des Skeletts ( Schmetterlingswirbel , kurze distale Phalangen, Klinodaktylie[de.wikipedia.org]
    • Die Ausprägung der Erkrankung variiert aber stark. 5 Vererbung Der Vererbung erfolgt auf autosomal-dominantem Weg. 6 Symptome Multiple Herzerkrankungen: Pulmonalstenose Veränderungen am Skelett : verkürzte Elle , Klinodaktylie , Schmetterlingswirbel Gesichtsdysmorphien[flexikon.doccheck.com]
    • Auch am Skelett zeigen sich Anomalien, etwa eine sogenannte Klinodaktylie , verkürzte distale Phalangen, ein kurzer Ellenknochen sowie Schmetterlingswirbel.[symptomat.de]
    Verkürzte Elle
    • Elle , u.a.) zeigt.[symptoma.com]
    • Elle ) Erkrankungen des Auges und des Sehnerven ( Embryotoxon , Drusen am Nervus opticus), Herzerkrankungen ( Pulmonalarterienstenosen und andere Herzvitien).[de.wikipedia.org]
    • Die Ausprägung der Erkrankung variiert aber stark. 5 Vererbung Der Vererbung erfolgt auf autosomal-dominantem Weg. 6 Symptome Multiple Herzerkrankungen: Pulmonalstenose Veränderungen am Skelett : verkürzte Elle , Klinodaktylie , Schmetterlingswirbel Gesichtsdysmorphien[flexikon.doccheck.com]
    • Medizinischer Rat ist spätestens dann gefragt, wenn ein Neugeborenes typische Symptome wie Gelbsucht, Beschwerden des Herzkreislaufsystems oder Auffälligkeiten des Gesichts (Schmetterlingswirbel, abgeknickte Fingerglieder, verkürzte Elle, u.a.) zeigt.[symptomat.de]
    Drusen
    • […] des Auges und des Sehnerven (Embryotoxon, Drusen [symptoma.com] Kurze distale Phalangen distale Phalangen , Klinodaktylie , verkürzte Elle ) Erkrankungen des Auges und des Sehnerven ( Embryotoxon , Drusen am Nervus opticus), Herzerkrankungen ( Pulmonalarterienstenosen[symptoma.com]
    • Auffälligkeiten des Gesichts (breite Stirn, tiefliegende Augen, Hypertelorismus , schmales Kinn) und des Skeletts ( Schmetterlingswirbel , kurze distale Phalangen, Klinodaktylie , verkürzte Elle ) Erkrankungen des Auges und des Sehnerven ( Embryotoxon , Drusen[de.wikipedia.org]
    • Charakteristische okuläre Anomalien sind Embryotoxon posterius, Irisstroma-Hypoplasie mit Mosaikmuster, Mikrocornea, papilläre Drusen und Retinopathia pigmentosa.[karger.com]
    Kurze distale Phalangen
    • distale Phalangen, Klinodaktylie , verkürzte Elle ) Erkrankungen des Auges und des Sehnerven ( Embryotoxon , Drusen am Nervus opticus), Herzerkrankungen ( Pulmonalarterienstenosen und andere Herzvitien).[de.wikipedia.org]
    • [symptomat.de] Drusen Auffälligkeiten des Gesichts (breite Stirn, tiefliegende Augen, Hypertelorismus , schmales Kinn) und des Skeletts ( Schmetterlingswirbel , kurze distale Phalangen, Klinodaktylie , verkürzte Elle ) Erkrankungen des Auges und des Sehnerven[symptoma.com]
    Verkürzte distale Phalangen
    • distale Phalangen, ein kurzer Ellenknochen sowie Schmetterlingswirbel.[symptoma.com]
    • Auch am Skelett zeigen sich Anomalien, etwa eine sogenannte Klinodaktylie , verkürzte distale Phalangen, ein kurzer Ellenknochen sowie Schmetterlingswirbel.[symptomat.de]
    Herzklappenprothese

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    Quellen

    1. Krantz ID, Piccoli DA, Spinner NB. Alagille Syndrome. Journal of Medical Genetics 1997, 34, 152-157.
    2. McDaniell R, Warthen DM, Sanchez-Lara PA, et al. NOTCH2 mutations cause Alagille syndrome, a heterogeneous disorder of the notch signaling pathway. Am J Hum Genet. Jul 2006;79(1):169-73. 
    3. Li L, Krantz ID, Deng Y, et al. Alagille syndrome is caused by mutations in human Jagged1, which encodes a ligand for Notch1. Nat Genet. Jul 1997;16(3):243-51.
    4. Oda T, Elkahloun AG, Pike BP, Okajima K, Krantz ID, Genin, A, et al. Mutations in the human Jagged1 are responsible for Alagille Syndrome. Nature Genetics 1997, 16 (3), 235-242.
    5. Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E, et al. Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to prognosis. Hepatology. Mar 1999;29(3):822-9.
    6. Hingorani M, Nischal KK, Davies A, et al. Ocular abnormalities in Alagille syndrome. Ophthalmology. Feb 1999;106(2):330-7.
    7. Cynamon HA, Andres JM, Iafrate RP. Rifampin relieves pruritus in children with cholestatic liver disease. Gastroenterology. Apr 1990;98(4):1013-6.
    8. Kasahara M, Kiuchi T, Inomata Y, et al. Living-related liver transplantation for Alagille syndrome. Transplantation. Jun 27 2003;75(12):2147-50.

    9. Whitington PF, Whitington GL. Partial external diversion of bile for the treatment of intractable pruritus associated with intrahepatic cholestasis. Gastroenterology. Jul 1988;95(1):130-6.

    • A mouse model of Alagille syndrome: Notch2 as a genetic modifier of Jag1 haploinsufficiency - B McCright, J Lozier, T Gridley - Development, 2002 - dev.biologists.org


    Medien Referenzen

    1. Autosomal dominant - en, CC BY-SA 3.0

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