Frage

    Alpers-Syndrom (Alpers-Huttenlocher-Syndrom)

    Autosomal recessive - en[1]

    Das Alpers-Syndrom, auch als Alpers-Huttenlocher-Syndrom oder progressive sklerosierende Poliodystrophie Alpers bekannt, ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch psychomotorische Regression, therapierefraktäre Epilepsie und Leberversagen gekennzeichnet ist.

    Alpers-Syndrom betrifft den folgenden Prozess: hereditär.

    Symptome

    Die meisten Kinder mit Alpers-Syndrom erscheinen bei der Geburt gesund und entwickeln Symptome in der Regel in den ersten Lebensmonaten. Der Großteil der Patienten entwickelt die charakteristische Symptomatik in den ersten zwei Lebensjahren, manche aber erst im zweiten Lebensjahrzehnt.

    Bei der Hälfte der Fälle sind epileptische Anfälle das erste Symptom. Diese können fokal, generalisiert oder myoklonisch sein. Epilepsia partialis continua (EPC) ist eine bestimmte Form, bei der Myoklonien in einem Teil des Körpers für Stunden oder sogar Tage auftreten [5]. Die Manifestation eines Status epilepticus ist ebenfalls möglich [6].

    Kopfschmerzen mit visuellen Auren und Schlaganfall-ähnlichen Symptomen können auftreten. Kortikale Dysfunktion und Neuropathie führen zu Muskelhypotonie und Areflexie. Progressive kortikale Dysfunktion sind im weiteren Verlauf der Grund für die Manifestation einer Tetraspastik.

    Entwicklungsretardierung kombiniert mit einer kognitiven Funktionsstörung zeigen sich in Form von erhöhter Somnolenz, Demenz und Konzentrationsverlust.

    Kortikale Blindheit bei 25% der Patienten und Retinitis pigmentosa sind beim Alpers-Syndrom häufig. Schwerhörigkeit kommt ebenso vor.

    Kardiomyopathien und gastrointestinale Motilitätsstörungen können auftreten.

    Lebererkrankungen können zunächst als hypoglykämische Episoden manifestieren. Durch progrediente Beteiligung der Leber kommt es zu Hypalbuminämie, Gerinnungsstörungen und Hyperammonämie. Akutes Leberversagen kann bei der Verwendung von Valproat auftreten [7]. Längere Überlebensraten sind beim Alpers-Syndrom mit einem späteren Beginn der Leberbeteiligung verbunden.

    Der Krankheitsverlauf ist variabel. Charakteristische Neurodegenerationen führen zu Demenz, Enzephalopathie, spastischer Tetraparese, Visusverlust und Exitus.

    Systemisch
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  • neurologic
    Krampfanfall
    • In der Hälfte der Fälle sind Krampfanfälle das erste Symptom.[symptoma.com]
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  • muskuloskeletal
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  • Diagnostik

    Bildgebung

    Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns können in frühen Fällen unauffällig sein. Im weiteren Krankheitsverlauf werden Atrophien und Gliosen der betroffenen Teile des Gehirns sichtbar. FLAIR-und T2-gewichtete Bilder zeigen hyperintense Läsionen in der Hirnrinde, Basalganglien und Hirnstamm. Hyperintensitäten des Nucleus olivaris inferior werden mit Gaumensegelmyoklonus verbunden [8].

    Eine Magnetresonanz-Spektroskopie (MRS) zeigt fokale Laktat-Gipfel und verringertes N-Acetyl-Aspartat.

    Elektroenzephalografie (EEG)

    EEG kann bei der Diagnosestellung helfen, wenn das Alpers-Syndrom klinisch vermutet wird. Die Muster sind sehr variabel und können hohe Amplituden mit langsamer Aktivität oder intermittierende kontinuierliche Spike-wave-Aktivität enthalten. Bei Fällen mit Epilepsia partialis continua (EPC), kann das EEG normal sein oder langsame Wellen zeigen.

    Proteine im Liquor sind bei Patienten mit Alpers-Syndrom erhöht (Liquorpleozytose) [9].

    POLG-Gentests werden zur Bestätigung der Diagnose verwendet.

    Eine Beurteilung der Seh-, Hör- und Entwicklungsmeilensteine sollte vorgenommen werden.

    Leberfunktionstests

    Zur Bewertung vorliegender Leberschädigungen werden neben Gerinnungsstudien auch Bilirubin-, Alanin-Aminotransferase-, Glukose- und Ammoniakwerte bestimmt. Eine Ultrasonografie der Leber ist ebenfalls ratsam.

    EKG und Echokardiographie sind nötig, um Kardiomyopathien auszuschließen.

    In ausgewählten Fällen können ein Audiogramm sowie eine Messung der akustisch evozierten Hirnstammpotentiale bei der Bewertung der Höreinschränkung hilfreich sein.

    Labor

    Liquor
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  • Therapie

    Es gibt keine Heilung für diese Krankheit, die Behandlung ist daher begleitend und unterstützend. Aufklärende Beratungsgespräche mit der betroffenen Familie sind von größter Bedeutung. Die Behandlungsprobleme sollten mit der Familie besprochen werden, um die Lebensqualität zu optimieren.

    Die Anlage einer Magensonde und die Verwendung von nicht-invasiven und invasiven Beatmungstechniken sollte in Betracht gezogen werden. Ergotherapie und Sprachtherapie können angeboten werden, um neurologische Behinderungen zu minimieren. Die Magensonde kann bei der Ernährung unterstützend und bei Aspirationsproblemen präventiv gegen Aspirationspneumonie wirken.

    Antikonvulsiva sind für die Kontrolle der Anfälle erforderlich. Eine Beschränkung der Therapie auf ein Präparat wäre wünschenswert, ist aber durch die Hartnäckigkeit der Anfälle oft nicht möglich. Eine Kombinationstherapie mit mehreren Antikonvulsiva bringt eine erhöhte Sedierung als Nebenwirkung und birgt die Gefahr einer Aspirationspneumonie. Neuere Antiepileptika wie Levetiracetam, Topiramat und Felbamat sind möglicherweise nicht effektiver als traditionelle Präparate (Valproat, Phenytoin und Carbamazepin), wirken aber weniger sedierend.

    Valproat sollte aufgrund der möglichen Gefahr eines akuten Leberversagens vermieden werden. Leberfunktionstests sollten regelmäßig durchgeführt werden [10].

    Bei Leberversagen kommen osmotische Laxantien, häufige Mahlzeiten zu Vermeidung von Hypoglykämie und Einschränkung der Proteinzufuhr zum Einsatz. Levocarnitin ist bei einigen Patienten von Nutzen.

    Häufige Konsultationen von Neurologen, Gastroenterologen, Pneumologen, Psychiater und Ergotherapeuten sind für diese Patienten erforderlich.

    Infektionen, Fieber, Unterzuckerung und Dehydrierung führen zu einer schnellen klinischen Verschlechterung und müssen vermieden und aggressiv behandelt werden.

    Prognose

    Die Lebenserwartung liegt im Bereich von 3 Monaten bis zu 10 Jahren.

    Eine Lebertransplantation kann die progressive neuronale Degeneration und die fatale Prognose nicht verhindern.

    Für manche Patienten mit stationärer Symptomatik und akzeptabler Lebensqualität kann sie jedoch von Nutzen sein, wenn eine Leberzirrhose diagnostiziert wurde.

    Komplikationen

    Demenz
    • Neurodegeneration führt zu Demenz, Enzephalopathie, Paresen, Sehverlust und Tod.[symptoma.com]
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  • Ätiologie

    Das Alpers-Syndrom wird autosomal-rezessiv durch Mutationen im POLG-Gen vererbt, was zu mitochondrialen Fehlfunktionen führt [2].

    Epidemiologie

    Das Alpers-Syndrom ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz bei Geburt zwischen 1:100.000 und 1:250.000. Es tritt bei beiden Geschlechtern auf.

    Geschlechtsverteilung
    Altersverteilung

    Pathophysiologie

    Das POLG-Gen codiert die katalytische Untereinheit Gamma der mitochondrialen DNA-Polymerase. Die mitochondriale DNA-Polymerase ist für die mitochondriale DNA-Replikation und -Reparatur verantwortlich. Defekte im POLG-Gen führen zu einem Abbau der mitochondrialen DNA und zu Defekten der oxidativen Phosphorylierung in Mitochondrien [3]. Dies führt zu Neurodegenerationen, Enzephalopathie und Leberversagen.

    Das Gehirn zeigt Atrophie und Gliose in den Regionen der Großhirnhemisphären, des Kleinhirns, der Basalganglien und des Hirnstamms. Spongiforme und mikrozystische Degenerationen treten ebenfalls auf [4].
    Mikroskopisch sind Spongiose, Astrozytose und Gliose des betroffenen Hirngewebes sichtbar.

    Die Histopathologie der Leber bei Alpers-Syndrom zeigt Steatose und Störungen der lobulären Architektur, zentrilobuläre Nekrose und schließlich Fibrose und regenerativen Knötchen in späteren Stadien.

    Prävention

    Es bestehen keine Richtlinien für die Prävention des Alpers-Syndroms.

    Zusammenfassung

    Das Alpers-Syndrom ist ein seltenes Krankheitsbild, das u.a. durch neuronale Schädigungen infolge eines mitochondrialen DNA-Abbaus gekennzeichnet ist. Diese Anomalien führen zu epileptischen Anfällen, progressiver Enzephalopathie und Hepatopathien.

    Das Alpers-Syndrom ist auch bekannt unter den Bezeichnungen Morbus Alpers, Alpers-Huttelocher-Syndrom (AHS), progressive sklerosierende Poliodystrophie, progressive zerebrale Poliodystrophie, progressive infantile Poliodystrophie und diffuse zerebrale Degeneration im Kleinkindalter.

    Es wird als neurodegenerative Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang charakterisiert, welche bei (Klein-)Kindern manifestiert. Die Ursache für diese Erkrankung liegt in pathologischen Mutationen im Gen der mitochondrialen DNA-Polymerase (POLG-Gen) [1].

    Patienten mit Alpers-Syndrom stellen sich üblicherweise im ersten Lebensjahr mit hartnäckigen epileptischen Anfällen und Entwicklungsretardierung vor. Weitere klinische Merkmale sind Muskelhypotonie, Spastik, Myoklonus, Optikusatrophie und Schwerhörigkeit. Die Diagnose wird auf Basis einer klinischen Untersuchung und durch die eindeutige Identifikation vorliegender POLG-Mutationen formuliert.

    Das Alpers-Syndrom verläuft progredient. Es besteht keine Heilung. Die begleitende Behandlung konzentriert sich auf die Kontrolle der Symptomatik und beruht vor allem auf dem Einsatz von Antikonvulsiva. Die Prognose bei dieser Erkrankung ist fatal. Die meisten Kinder werden durch die Nebenwirkungen der charakteristischen therapierefraktären Epilepsie nicht älter als 10 Jahre.

    Patientenhinweise

    Das Alpers-Syndrom ist eine seltene Erkrankung, die hauptsächlich das Gehirn und die Leber beeinträchtigt. Es wird durch eine genetische Anomalie verursacht.

    Neugeborene mit Alpers-Syndrom sind gesund, zeigen aber in den ersten Lebensmonaten Krampfanfälle und die normalen Entwicklungsmeilensteine werden nicht erreicht. Muskelsteifheit, Muskelzuckungen, Blindheit und Taubheit können auch auftreten. Wenn die Leberfunktion beeinträchtigt wird, kommt es zu niedrigem Blutzucker und Bewusstseinsverlust.

    Die Krankheit wird durch klinische Merkmale diagnostiziert. Für die Beurteilung des Schweregrads der Erkrankung werden verschieden Tests, u.a. Bildgebung und Bluttests, durchgeführt.

    Es gibt keine Heilung. Zur Kontrolle der Anfälle werden spezielle Medikamente verwendet. Die maximale Lebenserwartung liegt bei Kindern mit Alpers-Syndrom in etwa bei 10 Jahren.

    Selbsttest

    Quellen

    1. Naviaux RK, Nguyen KV. POLG mutations associated with Alpers syndrome and mitochondrial DNA depletion. Ann Neurol. 2004; 55(5):706–712.
    2. Davidzon G, Mancuso M, Ferraris S, et al. POLG mutations and Alpers syndrome. Ann Neurol. 2005;57(6):921–923.
    3. Gauthier-Villars M, Landrieu P, Cormier-Daire V, et al. Respiratory chain deficiency in Alpers syndrome. Neuropediatrics.2001;32(3):150–152.
    4. Harding BN. Progressive neuronal degeneration of childhood with liver disease (Alpers-Huttenlocher syndrome): a personal review. J Child Neurol. 1990;5(4):273–287.
    5. Worle H, Kohler B, Schlote W, Winkler P, Bastanier CK. Progressive cerebral degeneration of childhood with liver disease (Alpers-Huttenlocher disease) with cytochrome oxidase deficiency presenting with epilepsia partialis continua as the first clinical manifestation. Clin Neuropathol. 1998;17(2):63–68.
    6. Wolf NI, Rahman S, Schmitt B, et al. Status epilepticus in children with Alpers' disease caused by POLG1 mutations: EEG and MRI features. Epilepsia. 2009;50(6):1596–1607.
    7. Stewart JD, Horvath R, Baruffini E, et al. Polymerase γ gene POLG determines the risk of sodium valproate-induced liver toxicity. Hepatology. 2010;52(5):1791–1796.
    8. Smith JK, Mah JK, Castillo M. Brain MR imaging findings in two patients with Alpers' syndrome. Clin Imaging. 1996;20(4):235–237.
    9. Cohen BH, Naviaux RK. The clinical diagnosis of POLG disease and other mitochondrial DNA depletion disorders. Methods. 2010;51(4):364–373.
    10. Saneto RP, Lee IC, Koenig MK, et al. POLG DNA testing as an emerging standard of care before instituting valproic acid therapy for pediatric seizure disorders. Seizure. 2010; 19(3):140–146.

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    • Deficiency of the α Subunit of Succinate–Coenzyme A Ligase Causes Fatal Infantile Lactic Acidosis with Mitochondrial DNA Depletion - E Ostergaard, E Christensen, E Kristensen - The American Journal of , 2007 - Elsevier
    • Alpers syndrome: progressive neuronal degeneration of children with liver disease - N Gordon - Developmental Medicine & Child Neurology, 2007 - Wiley Online Library
    • A clinico-pathological study of a case of kuru - EM Scrimgeour, CL Masters, MP Alpers, J Kaven - Journal of the , 1983 - Elsevier
    • 3‐phosphoglycerate dehydrogenase deficiency in a patient with West syndrome - M Pineda, MA Vilaseca, R Artuch - Medicine & Child , 2000 - Wiley Online Library
    • A role for chronic hepatitis C virus infection in a patient with cutaneous vasculitis, cryoglobulinemia, and chronic liver disease - CA Schirren, R Zachoval, CG Schirren - Digestive diseases and , 1995 - Springer

    Medien Referenzen

    1. Autosomal recessive - en, CC BY-SA 3.0

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