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Methylmalonazidurie

Die Methylmalonazidurie (MA) ist eine Stoffwechselstörung, die auch als Methylmalonazidämie bezeichnet wird und zur Gruppe der Organazidurien zählt. Die MA wird autosomal rezessiv vererbt. Ursächlich ist ein teilweiser oder vollständiger Mangel an Methylmalonyl-CoA-Mutase, seinem Cofaktor Adenosylcobalamin oder Methylmalonyl-CoA-Epimerase. Beide Enzyme werden zum Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren, ungeradzahliger Fettsäuren und Cholesterin benötigt. Entsprechend kommt es im Rahmen der MA zu einer Akkumulation nicht verstoffwechselter Enzymsubstrate, die die Funktion von Leber und Hirn beeinträchtigen.

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Symptome

Die Krankheit verläuft chronisch intermittierend, wobei das Alter der Patienten beim Auftreten erster Symptome zwischen wenigen Monaten und mehreren Jahren schwankt [1]. Zur akuten Exazerbation kommt es meist im Zusammenhang mit erhöhter physischer oder psychischer Belastung, z.B. im Rahmen von Infektionen oder chirurgischen Eingriffen. Ähnliche Auswirkungen kann der Verzehr proteinreicher Kost oder die Induktion einer katabolen Stoffwechsellage durch Fasten haben [2].

Typische Symptome sind Übelkeit und Erbrechen, Probleme beim Aufrechterhalten der Körpertemperatur, muskuläre Hypotonie und Krampfanfälle, Hyperventilation und Tachypnoe. Die Akkumulation neurotoxischer Metabolite wie Ammoniak führt zudem zu Bewusstseinsstörungen und ohne entsprechende Behandlung fallen die Patienten ins Koma und sterben. Eine Verzögerung in der Therapie weniger schwerer Fälle geht mit chronisch erhöhten Spiegeln toxischer Metabolite einher und betroffene Kinder erreichen Meilensteine der geistigen und motorischen Entwicklung verspätet oder gar nicht [3]. Weiterhin werden einige Patienten mit rekurrenten Infektionen vorstellig, die auf eine Immunschwäche hindeuten. Langfristig kann sich in Abhängigkeit vom Genotyp eine tubulointerstitielle Nephritis entwickeln, wobei die pathophysiologischen Prozesse, die die Nierenentzündung bewirken, noch nicht bekannt sind [4] [5]. Des Weiteren sind Inappetenz und eine Abneigung gegenüber proteinreicher Kost charakteristisch für Stoffwechselstörungen wie die MA.

Enzephalopathie
  • Die Messung erhöhter Ammoniakspiegel erklärt eine bestehende Enzephalopathie. Dieser Befund kann jedoch auch bei anderen Organazidurien, einer Harnstoffzyklusstörung oder Beeinträchtigung der Leberfunktion erhoben werden.[symptoma.com]
  • […] den Urin ausgeschieden wird ( Homocystinurie ). 3 Klinik Das klinische Bild der Methylmalonazidurie entspricht einer Intoxikation mit konsekutiven Hemmung von Harnstoffzyklus und Glukoneogenese , in deren Folge es zur Ausprägung einer metabolischen Enzephalopathie[flexikon.doccheck.com]
  • Dadurch entstehen die typischen Symptome der Krankheit, nämlich eine Hyperammonämie , eine metabolische Enzephalopathie sowie eine ketoazidotische Lage des Stoffwechsels.[medlexi.de]
  • So existiert nun zum Beispiel ein Gen-Set für die häufigste Ursache einer stoffwechselbedingten neonatalen epileptischen Enzephalopathie (Pyridoxin- und Folsäure-abhängige Epilepsie) und ein Genset für die relativ häufigen Methylmalonazidurien (Inzidenz[cegat.de]
Krampfanfall
  • Typische Symptome sind Übelkeit und Erbrechen, Probleme beim Aufrechterhalten der Körpertemperatur, muskuläre Hypotonie und Krampfanfälle, Hyperventilation und Tachypnoe.[symptoma.com]
  • Muskelschwäche, Krampfanfälle, tödlicher Verlauf möglich. Behandlung durch Biotingabe.[kgu.de]
  • Kinder: Verdacht auf Methylmalonazidurie, bei Trinkschwäche, Gedeihstörung, Erbrechen, Krampfanfällen im Neugeborenen-Alter.[bioscientia.de]
Lethargie
  • Das klinische Bild bei Organoazidurien ist sehr variabel: rezidivierendes oder chronisches Erbrechen, muskuläre Hypotonie, Koma, Lethargie, neurologische Auffälligkeiten, Trinkschwäche und viele andere können auf eine Organoazidurie hinweisen.[labor-blessing.de]
Hypotonie
  • Typische Symptome sind Übelkeit und Erbrechen, Probleme beim Aufrechterhalten der Körpertemperatur, muskuläre Hypotonie und Krampfanfälle, Hyperventilation und Tachypnoe.[symptoma.com]
  • Das klinische Bild bei Organoazidurien ist sehr variabel: rezidivierendes oder chronisches Erbrechen, muskuläre Hypotonie, Koma, Lethargie, neurologische Auffälligkeiten, Trinkschwäche und viele andere können auf eine Organoazidurie hinweisen.[labor-blessing.de]
Entwicklungsverzögerung
  • […] von verzweigtkettigen Aminosäuren Alpha-Methyl-Acetessigsäure-Azidurie Alpha-Methyl-Acetoacetyl-CoA-Thiolase-Mangel Autosomal-rezessive Optikusatrophie Typ 3 Barth-Syndrom Beta-Ketothiolase-Mangel BTHS [Barth-Syndrom] Cochrane-Syndrom Costeff-Syndrom Entwicklungsverzögerung[icdscout.de]
Gedeihstörung
  • Kinder: Verdacht auf Methylmalonazidurie, bei Trinkschwäche, Gedeihstörung, Erbrechen, Krampfanfällen im Neugeborenen-Alter.[bioscientia.de]
  • Klinische Symptome umfassen Durchfall, Inappetenz, einen schlechten körperlichen Zustand und Gedeihstörung. Die klinische Gesundung lässt sich mithilfe normaler parentaler Cobalamin-Ergänzungen erreichen.[animalabs.com]
Muskelhypotonie
  • Dadurch kommt es in der Regel bereits in den ersten Lebenswochen unter anderem zu rezidivierendem ketoazidotischem Koma und/oder Hyperammonämie, Episoden mit Erbrechen, Dehydratation, Muskelhypotonie und später Entwicklungsstörung.[medizinische-genetik.de]
Nierenversagen
  • Es kommt zu Rachitis und Minderwuchs, Nierenversagen, Hepatosplenomegalie, Myopathie, endokrinen Störungen und einer Photophobie durch Zystinkristalle in der Cornea.[tobias-schwarz.net]
  • Aber auch Erblindung, Schlaganfall, Herzinfarkt und Nierenversagen können die fatalen Folgen sein. Diese alarmierenden potenziellen Gefahren müssten eigentlich jeden Menschen aufrütteln, denn es kann jeden treffen.[diaet-ratgeber24.de]

Diagnostik

Eine frühzeitige Diagnose ermöglicht das Einleiten einer Therapie, bevor irreversible Hirnschädigungen entstanden sind. Blut- und Urinproben sind deshalb unverzüglich zu nehmen und zu untersuchen.

Die Messung erhöhter Ammoniakspiegel erklärt eine bestehende Enzephalopathie. Dieser Befund kann jedoch auch bei anderen Organazidurien, einer Harnstoffzyklusstörung oder Beeinträchtigung der Leberfunktion erhoben werden. Auch die Befunde metabolische Azidose, Ketoazidose, Hypo- oder Hyperglykämie und Hyperglycinämie sind unspezifisch, aber entscheidend zur Erkennung einer metabolischen Dekompensation [6]. Dagegen ist ein erhöhter Gehalt an Methylmalonsäure im Blut und eine verstärkte Ausscheidung dieser Substanz mit dem Urin ein wichtiger Hinweis auf eine MA [7].

Weitere diagnostische Maßnahmen dienen der Unterscheidung der MA von anderen Organazidurien wie der Propionazidämie und der Bestimmung des MA-Subtyps. In diesem Zusammenhang ist ein Carnitinprofil anzufertigen [8], und auch der Plasmaspiegel des Homocysteins muss gemessen werden [9]. Um einen Mangel an Vitamin B12 als Ursache der MA auszuschließen, sollte dessen Serumkonzentration bestimmt werden.

Darüber hinaus ist die Aktivität des Enzyms Methylmalonyl-CoA-Mutase in Fibroblasten zu bestimmen, sowohl mit als auch ohne die Zugabe des Cofaktors Adenosylcobalamin. Sollte die Enzymaktivität im physiologischen Bereich liegen, ist an einen Mangel an Methylmalonyl-CoA-Epimerase zu denken, und dieser wird per Genanalyse bestätigt [10]. Die Detektion der zugrunde liegenden Mutation ist bei allen Subtypen mithilfe molekularbiologischer Verfahren möglich. Verfügbare Methoden ermöglichen auch die familiäre Aufarbeitung einschließlich der Identifikation heterozygoter Träger.

Die Bestimmung der Enzymaktivität und die Genanalyse sind von besonderer Relevanz, wenn es um die Diagnose einer MA in Phasen zwischen akuten Schüben geht. Blut- und Urinproben, die in diesen Zeiten entnommen werden, liefern nämlich in der Regel wenig eindeutige Befunde.

Ketonurie
  • Außer M. bestehen Ketonurie u. intermittierende Hyperglycinämie. M. tritt ferner bei Mangel an Vitamin B 12 auf (dieses ist als prosthetische Gruppe wirksam in der Isomerase-Aktivität u. bringt Besserung bei angeborener M.).[gesundheit.de]

Therapie

  • Eine frühzeitige Diagnose ermöglicht das Einleiten einer Therapie, bevor irreversible Hirnschädigungen entstanden sind. Blut- und Urinproben sind deshalb unverzüglich zu nehmen und zu untersuchen.[symptoma.com]
  • […] einer massiven Hyperammonämie bzw. wenn die konservative Therapie versagt: Hämofiltration Dauertherapie: L-Carnitin Gabe p.o. lebenslange eiweißarme Diät Eiweißsubstitution: frei von Isoleuzin, Leuzin und Valin positive Beeinflussung einiger Defekte[med2click.de]
  • Behandlung & Therapie Zur Therapie der Methylmalonazidurie stehen unterschiedliche Optionen zur Auswahl. In der Regel wird den betroffenen Patienten eine Diät verordnet, die nur einen sehr geringen Anteil an Eiweißen enthält.[medlexi.de]
  • Pädiatrie (Fach) / Stoffwechselerkrankungen (Lektion) Vorderseite Methylmalonazidurie (MMA) und Propionazidämie (PA)- Therapie Rückseite Notfalltherapie: Detoxifikation (forcierte Diurese, L-Carnitin i.v. bindet pathol.[karteikarte.com]

Prognose

  • Pädiatrie (Fach) / Stoffwechselerkrankungen (Lektion) Vorderseite Methylmalonazidurie (MMA) und Propionazidämie (PA)- Prognose Rückseite von Ausmaß und Dauer der initialen Hyperammonämie und Häufigkeit späterer Hyperammonämien abhängig frühzeitige Erkennung[karteikarte.com]
  • Hier finden Sie Ihre Medikamente: Aussicht & Prognose Bei dieser Erkrankung ist die Prognose bei der Mitarbeit des Patienten im Normalfall günstig.[medlexi.de]
  • Wenn die Stoffwechselstörung dagegen erst später zum Tragen kommt oder die Kinder gut auf die Gabe von Vitamin B12 ansprechen, ist die Prognose wesentlich besser.[innovations-report.de]

Quellen

Artikel

  1. Manoli I, Sloan JL, Venditti CP. Isolated Methylmalonic Acidemia. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds. GeneReviews(R). Seattle (WA): University of Washington, Seattle.
  2. Guven A, Cebeci N, Dursun A, Aktekin E, Baumgartner M, Fowler B. Methylmalonic acidemia mimicking diabetic ketoacidosis in an infant. Pediatr Diabetes. 2012; 13(6):e22-25.
  3. O'Shea CJ, Sloan JL, Wiggs EA, et al. Neurocognitive phenotype of isolated methylmalonic acidemia. Pediatrics. 2012; 129(6):e1541-1551.
  4. Hörster F, Hoffmann GF. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of methylmalonic aciduria-recent advances and new challenges. Pediatr Nephrol. 2004; 19(10):1071-1074.
  5. Ruppert T, Schumann A, Grone HJ, et al. Molecular and biochemical alterations in tubular epithelial cells of patients with isolated methylmalonic aciduria. Hum Mol Genet. 2015; 24(24):7049-7059.
  6. Zwickler T, Haege G, Riderer A, et al. Metabolic decompensation in methylmalonic aciduria: which biochemical parameters are discriminative? J Inherit Metab Dis. 2012; 35(5):797-806.
  7. Fatemeh K, Saeed T, Abdol-Reza V. Methylmalonic Acidemia Diagnosis by Laboratory Methods. Rep Biochem Mol Biol. 2016; 5(1):1-14.
  8. Rinaldo P, Cowan TM, Matern D. Acylcarnitine profile analysis. Genet Med. 2008; 10(2):151-156.
  9. Fowler B, Leonard JV, Baumgartner MR. Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias. J Inherit Metab Dis. 2008; 31(3):350-360.
  10. Gradinger AB, Belair C, Worgan LC, et al. Atypical methylmalonic aciduria: frequency of mutations in the methylmalonyl CoA epimerase gene (MCEE). Hum Mutat. 2007; 28(10):1045.

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Zuletzt aktualisiert: 2018-06-21 14:40