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Primäre Myelofibrose

Osteomyelofibrose

Die primäre Myelofibrose ist eine myeloproliferative, durch Mutationen in hämatopoetischen Stammzellen induzierte Störung. Unkontrollierte Vermehrung von Stammzellen, die eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren freisetzen, führt zu Knochenmarkfibrose und extramedullärer Hämatopoese.

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Symptome

Während der ersten Stadien der Krankheit, führt Thrombozytose zu Symptomen wie Thrombosen und Thromboembolien. Poikilozytose mit tropfenförmigen Erythrozyten kann festgestellt werden. Wenn die Krankheit fortschreitet, manifestieren Zeichen der ineffektiven Hämatopoese - Anämie, Immunschwäche und Gerinnungsstörungen. Dies geschieht immer noch deutlich vor erheblicher Knochenmarkfibrose. Folgende Symptome sind häufig:

Kopfschmerz
  • Folgende Symptome sind häufig: Patienten, die an leichter bis mittelschwerer Anämie leiden, können Müdigkeit und Schwäche, Konzentrationsprobleme, verminderte Leistung sowie Kopfschmerzen berichten.[symptoma.com]
  • Kopfschmerzen). Aderlass Eine der wirkungsvollsten Therapien bei PV ist der Aderlass.[kompetenznetz-leukaemie.de]
  • Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen UAW waren Blutergüsse (21%), Schwindel (15%) und Kopfschmerzen (14%).[deutsche-apotheker-zeitung.de]
  • Manchmal liegen Durchblutungsstörungen kleiner Blutgefäße vor, die Kribbeln in Fingern und/oder Zehen, Kopfschmerzen, Ohrensausen, Augenflimmern oder Juckreiz der Haut verursachen.[cto-im3.de]
  • Thrombozytopenie (niedrige Blutplättchenzahl), Anämie (niedrige rote Blutzellenzahl), Neutropenie (Verminderung der neutrophilen Granulozyten im Blut), Harntraktinfektionen, Gewichtszunahme, Hypercholesterolaemie (zu hoher Cholesterinspiegel im Blut), Schwindel, Kopfschmerzen[arznei-news.de]
Thrombose
  • Während der ersten Stadien der Krankheit, führt Thrombozytose zu Symptomen wie Thrombosen und Thromboembolien. Poikilozytose mit tropfenförmigen Erythrozyten kann festgestellt werden.[symptoma.com]
  • Vor allem die Vermehrung der Thrombozyten steigert das Risiko für Thrombosen und Embolien. Neuere Studien haben gezeigt, dass auch erhöhte Leukozytenwerte an der Entstehung von Thrombosen beteiligt sein können.[mpn-netzwerk.de]
  • Die Behandlung besteht in der Senkung der roten Blutkörperchen durch Aderlässe und/oder Medikamente sowie in der Thrombose-Prophylaxe durch butverdünnende Maßnahmen.[klinikum-stuttgart.de]
  • Thrombosen oder Embolien) oder - seltener – Blutungen, dies insbesondere in Verbindung mit sehr hohen Blutplättchen-Werten.[cto-im3.de]
  • Kommen weitere Faktoren wie Übergewicht, Diabetes, Hypertonie und Hypercholesterolämie sowie Rauchen hinzu, steigt die Gefahr für Thrombosen und Embolien noch zusätzlich.[ptaforum.pharmazeutische-zeitung.de]
Tachykardie
  • Dyspnoe, Tachykardie und Schwindel sind bei schwerer Anämie zu erwarten. Störungen der Leukopoese machen Patienten anfällig für Infektionen, zum Beispiel der oberen Atemwege und der Harnwege.[symptoma.com]
Pleuraerguss
  • Die Symptome variieren mit dem betroffenen Organ und können portale Hypertension, pulmonale Hypertonie, Pleuraerguss und neurologische Defizite umfassen. Es gibt keine Richtlinien für die Prävention der PMF.[symptoma.com]
Dyspnoe
  • Dyspnoe, Tachykardie und Schwindel sind bei schwerer Anämie zu erwarten. Störungen der Leukopoese machen Patienten anfällig für Infektionen, zum Beispiel der oberen Atemwege und der Harnwege.[symptoma.com]
Anämie
  • Im Verlauf manifestieren Symptome von Knochenmarkversagen, das heißt die Patienten werden anfällig für Infektionen, entwickeln Anämie und neigen zu Blutungen.[symptoma.com]
  • Charakteristisch sind initiale Thrombo- und Leukozytose, Anämie und Splenomegalie.[onkopedia.com]
  • Anämie a. Anämie b. Leukozytose ? 11x10 9 /L b. Leukozytose ? 11x10 9 /L c. Splenomegalie c. Splenomegalie d. Erhöhte Spiegel von Laktatdehydrogenase (LDH) d. Erhöhte Spiegel von Laktatdehydrogenase (LDH) e.[medizinische-genetik.de]
  • In der fibrotischen Phase liegen in der Regel eine Anämie und eine niedrige bis normale oder erniedrigte Thrombozytenzahl vor.[sysmex.at]
Gewichtsverlust
  • Verdrängungssymptome im Bauchraum bei großer Milzvergrößerung: Inappetenz, unregelmäßiger Stuhlgang, Bauchschmerzen, Durchfall, Spannungsgefühl Nachtschweiß, Gewichtsverlust, unerklärtes Fieber (sogenannte „ B-Symptome “) Allgemeinsyptome: Schwächegefühl[de.wikipedia.org]
  • Schließlich können Betroffene Müdigkeit, Fieber, häufige Infektionen, blasse Haut, Nachtschweiß und unerklärliche Gewichtsverlust entwickeln. Eine vergrößerte (Milz) ist eine gemeinsame Erkenntnis.[arztol.com]
  • Die prognostischen Faktoren gemäß International Working Group sind: Alter 65 Jahre, Vorhandensein konstitutioneller Symptome (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß); deutliche Anämie (Hämoglobin 10g/dl)*; Leukozytose (anamnestische Anzahl weißer Blutzellen[viomedo.de]
  • Folgende Fragen/Untersuchungen gehören zur primären Diagnostik der PMF Gezielte Anamnese nach: insbesondere Splenomegalie bedingte Beschwerden, Anämie und konstitutionelle Symptome (Fatigue, Fieber, Knochenschmerzen, Nachtschweiß und Gewichtsverlust),[onkopedia.com]
Fieber
  • Folglich können sie häufig an Fieber, Nachtschweiß und Schüttelfrost leiden. PMF Patienten mit Blutungsneigung können Symptome wie gastrointestinale Blutungen, Hämatochezie und Melena entwickeln.[symptoma.com]
  • Verdrängungssymptome im Bauchraum bei großer Milzvergrößerung: Inappetenz, unregelmäßiger Stuhlgang, Bauchschmerzen, Durchfall, Spannungsgefühl Nachtschweiß, Gewichtsverlust, unerklärtes Fieber (sogenannte „ B-Symptome “) Allgemeinsyptome: Schwächegefühl[de.wikipedia.org]
  • Schließlich können Betroffene Müdigkeit, Fieber, häufige Infektionen, blasse Haut, Nachtschweiß und unerklärliche Gewichtsverlust entwickeln. Eine vergrößerte (Milz) ist eine gemeinsame Erkenntnis.[arztol.com]
  • Die prognostischen Faktoren gemäß International Working Group sind: Alter 65 Jahre, Vorhandensein konstitutioneller Symptome (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß); deutliche Anämie (Hämoglobin 10g/dl)*; Leukozytose (anamnestische Anzahl weißer Blutzellen[viomedo.de]
  • Im weiteren Verlauf entwickeln sich durch die zunehmende Fibrose und Verdrängung der normalen Blutbildung Zeichen der ineffektiven Hämatopoese (Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, LDH-Erhöhung) und Allgemeinsymptome (Leistungsminderung, Fieber,[onkopedia.com]
Blässe
  • Schließlich können Betroffene Müdigkeit, Fieber, häufige Infektionen, blasse Haut, Nachtschweiß und unerklärliche Gewichtsverlust entwickeln. Eine vergrößerte (Milz) ist eine gemeinsame Erkenntnis.[arztol.com]
  • Zu dieser Zeit war mein vater sehr blass. Das Litalir, welches eine Art Chemo ist, verursachte Nasenbluten und einen starken Reizhusten (Nebenerscheinungen). Somit wurde das Litalir nur noch jeden 2. Tag eingenommen.[krebs-kompass.de]
  • Müdigkeit, Fieber, häufige Infektionen, blasse Haut, Nachtschweiß und unerklärlicher Gewichtsverlust entwickeln sich im Verlauf der Krankheit. Eine vergrößerte Milz ist ein häufiger Befund. Eine vergrößerte Leber kann ebenfalls auftreten.[symptoma.com]
Rezidivierende Infektion
  • Häufig wird PMF bei Routineuntersuchungen zur Abklärung von anhaltender Müdigkeit, rezidivierenden Infektionen, Thrombosen oder Blutungsdiathese und Hepatosplenomegalie festgestellt.[symptoma.com]
  • Infektionen) 50 - 80 mit starken Auswirkungen (z.B. andauernde Transfusionsbedürftigkeit, häufige Infektionen, Blutungsneigung, leukämische Transformation) 100 3.8.[betanet.de]
  • Infektionen, starke Milzvergrößerung) 80-100 Lokalisierte niedrigmaligne Non-Hodgkin-Lymphome nach Vollremission (Beseitigung des Tumors) für die Dauer von drei Jahren (Heilungsbewährung) 50 Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome bis zum Ende der Therapie[leukaemie-phoenix.de]
Nachtschweiß
  • Folglich können sie häufig an Fieber, Nachtschweiß und Schüttelfrost leiden. PMF Patienten mit Blutungsneigung können Symptome wie gastrointestinale Blutungen, Hämatochezie und Melena entwickeln.[symptoma.com]
  • Verdrängungssymptome im Bauchraum bei großer Milzvergrößerung: Inappetenz, unregelmäßiger Stuhlgang, Bauchschmerzen, Durchfall, Spannungsgefühl Nachtschweiß, Gewichtsverlust, unerklärtes Fieber (sogenannte „ B-Symptome “) Allgemeinsyptome: Schwächegefühl[de.wikipedia.org]
  • Schließlich können Betroffene Müdigkeit, Fieber, häufige Infektionen, blasse Haut, Nachtschweiß und unerklärliche Gewichtsverlust entwickeln. Eine vergrößerte (Milz) ist eine gemeinsame Erkenntnis.[arztol.com]
  • Die prognostischen Faktoren gemäß International Working Group sind: Alter 65 Jahre, Vorhandensein konstitutioneller Symptome (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß); deutliche Anämie (Hämoglobin 10g/dl)*; Leukozytose (anamnestische Anzahl weißer Blutzellen[viomedo.de]
  • Folgende Fragen/Untersuchungen gehören zur primären Diagnostik der PMF Gezielte Anamnese nach: insbesondere Splenomegalie bedingte Beschwerden, Anämie und konstitutionelle Symptome (Fatigue, Fieber, Knochenschmerzen, Nachtschweiß und Gewichtsverlust),[onkopedia.com]
Petechien
  • […] erhöhte Zahl an roten Blutkörperchen, weißen Blutkörperchen oder Blutplättchen: Müdigkeit, Abgeschlagenheit Durchblutungsstörungen an Händen und Füßen Schwindel, Kopfschmerzen und Sehstörungen erhöhte Blutungsneigung (kleine punktförmige Hautblutungen (Petechien[kompetenznetz-leukaemie.de]
Oberbauchschmerzen
  • Zu dieser Zeit hat mein Vater innerhalb 9 Monaten 10 Kilo abgenommen, er litt unter Nachtschweiß und unter Oberbauchschmerzen aufgrund der stark vergrößerten Milz. Oft sprach er auch von einem Völlegefühl.[krebs-kompass.de]
  • Die Hepatosplenomegalie kann Oberbauchschmerzen, portale Hypertension und Aszites verursachen. In einigen Fällen wird ein Arzt aufgrund gastrointestinaler Symptome wie Völlegefühl und frühe Sättigung aufgesucht.[symptoma.com]
Appetitverlust
  • Mit der Einnahme von Ruxolitinib waren eine signifikante und anhaltende Reduktion der Splenomegalie sowie eine Verbesserung der Lebensqualität und der myelofibroseassoziierten Allgemeinsymptome wie Müdigkeit, Appetitverlust und Knochenschmerzen assoziiert[ch.universimed.com]
Bauchschmerz
  • Verdrängungssymptome im Bauchraum bei großer Milzvergrößerung: Inappetenz, unregelmäßiger Stuhlgang, Bauchschmerzen, Durchfall, Spannungsgefühl Nachtschweiß, Gewichtsverlust, unerklärtes Fieber (sogenannte „ B-Symptome “) Allgemeinsyptome: Schwächegefühl[de.wikipedia.org]
Hämatochezie
  • PMF Patienten mit Blutungsneigung können Symptome wie gastrointestinale Blutungen, Hämatochezie und Melena entwickeln. Die Hepatosplenomegalie kann Oberbauchschmerzen, portale Hypertension und Aszites verursachen.[symptoma.com]
Hepatomegalie
  • Eine vergrößerte Leber (Hepatomegalie) kann auch auftreten. In etwa 50 Prozent der Fälle wurde eine Mutation des JAK2-Gens nachgewiesen. Die genaue Rolle dieses abnorme Gen spielt in der Entwicklung der Erkrankung ist unbekannt.[arztol.com]
  • LDH-Erhöhung) und Allgemeinsymptome (Leistungsminderung, Fieber, Nachtschweiß, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust [letztere auch als Ausdruck der Organomegalie möglich]), sowie Beeinträchtigungen durch die extramedulläre Hämatopoese (Splenomegalie, Hepatomegalie[onkopedia.com]
  • Allerdings geht eine Splenektomie mit einer relativen hohen perioperativen Mortalität von 5-10% sowie postsplenektomiebedingten Komplikationen wie Blutungen, Thrombosen, Hepatomegalie, extreme Thrombozytose und Leukozytose einher.[ch.universimed.com]
  • Auch die Leber kann bei der PMF vergrößert sein (Hepatomegalie). Unspezifische Oberbauchbeschwerden sind häufig die Folge.[mpn-netzwerk.de]
Hepatosplenomegalie
  • Typischerweise sind Leber und Milz betroffen, es kommt zu Hepatosplenomegalie.[symptoma.com]
  • Komplette Remission (CR) • Komplettes Ansprechen aller Myelofibrose-assoziierten Symptome inklusive Hepatosplenomegalie. • Im peripheren Blut ein Hämoglobinwert 10 g/dl, Thrombozytenzahl  100 G/l und eine absolute Neutrophilenzahl  1 G/l. • Im peripheren[trillium.de]
  • Hepatosplenomegalie) und dadurch ein Druckgefühl verursachen. Abb. 3: Knochenmark-Histologie eines Patienten mit fortgeschrittener Myelofibrose. Es zeigt sich eine Vermehrung von Knochenbälkchen (rosa gefärbt, sog.[cto-im3.de]
Splenomegalie
  • Charakteristisch sind initiale Thrombo- und Leukozytose, Anämie und Splenomegalie.[onkopedia.com]
  • Splenomegalie c. Splenomegalie d. Erhöhte Spiegel von Laktatdehydrogenase (LDH) d. Erhöhte Spiegel von Laktatdehydrogenase (LDH) e. Leukoerythroblastose * Suche nach den häufigsten begleitenden Mutationen (z.B.[medizinische-genetik.de]
  • Klinik/Symptome Bei Osteomyelofibrose kann die Splenomegalie massive Ausmaße annehmen. Die Milz-Pollänge (normal bis ca. 11 cm, unter dem linken Rippenbogen nicht tastbar) kann bis zu 20 cm und mehr erreichen.[de.wikipedia.org]
  • Patienten mit intermediate-1-Erkrankung und Splenomegalie müssen eine tastbare Milz mit einer Größe von 5cm oder größer vom Rippenrand bis zum größten Milzvorsprung haben. Patienten müssen eine Blastenzahl von 10% im peripheren Blut haben.[viomedo.de]
Knochenschmerz
  • Im Verlauf der Erkrankung bilden sich jedoch häufig schwerwiegende Allgemeinsymptome und Befunde wie Müdigkeit, Kachexie, Nachtschweiss, Pruritus, Knochenschmerzen, Panzytopenie aus. Die Lebensqualität wird dadurch stark eingeschränkt.[ch.universimed.com]
  • Folgende Fragen/Untersuchungen gehören zur primären Diagnostik der PMF Gezielte Anamnese nach: insbesondere Splenomegalie bedingte Beschwerden, Anämie und konstitutionelle Symptome (Fatigue, Fieber, Knochenschmerzen, Nachtschweiß und Gewichtsverlust),[onkopedia.com]
  • Einnahmeform: Fertigspritzen (subkutan, unter die Haut), täglich bis wöchentlich Mögliche Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome nach der Injektion (Fieber, Muskel- und Knochenschmerzen, Schüttelfrost, Übelkeit, Durchfall), Rötungen oder Reizungen[mpn-netzwerk.de]
  • Die typischen Symptome, Knochenschmerzen resultierend aus osteolytischen Läsionen, Anämie, Infektanfälligkeit und schäumender Urin führten 1845 den Patienten Thomas McBean zu einer Konsultation bei Dr Thomas Watson, der den eiweißreichen Urin des Patienten[ukb.uni-bonn.de]

Diagnostik

Häufig wird PMF bei Routineuntersuchungen zur Abklärung von anhaltender Müdigkeit, rezidivierenden Infektionen, Thrombosen oder Blutungsdiathese und Hepatosplenomegalie festgestellt. Während der frühen Stadien der Krankheit können erhöhte Blutzellzahlen beobachtet werden und sie entsprechen dem hyperzellulärem Stadium der Krankheit [9]. Im Gegensatz dazu ist Panzytopenie typisch bei Patienten mit fortgeschrittener PMF. Serum-Konzentrationen von Lactatdehydrogenase (LDH) sind normalerweise erhöht. Obwohl die oben genannten Resultate typisch für PMF sind, ist es oft schwierig, Differentialdiagnosen wie andere chronische myeloproliferative Erkrankungen auszuschließen. Die histopathologische Untersuchung einer Gewebeprobe der Knochenmarkbiopsie wird benötigt, um die Verdachtsdiagnose von PMF zu unterstützen. Derartige Untersuchungen sind auch hilfreich zum Ausschluss einer sekundären Myelofibrose.

Weitere diagnostische Maßnahmen können die Diagnose von PMF unterstützen. Eine Röntgenuntersuchung zeigt typischerweise osteosklerotischen Läsionen. Erhöhte Knochendichte in allen oder manchen Teilen des Skelettes kann nicht immer festgestellt werden. Komplexere Bildgebungsverfahren, insbesondere die Magnetresonanztomographie, ermöglichen die Darstellung von Knochenmarkfibrose. Der Grad der Fibrose im proximalen Femur ist im allgemeinen ein gutes Maß für die Schwere der Erkrankung. Molekulare diagnostische Techniken können den Nachweis des zugrunde liegenden Gendefekts liefern.

Punctio sicca
  • Bei der Knochenmarkpunktion lässt sich häufig aufgrund der Fibrosierung kein flüssiges Knochenmark aspirieren ( Punctio sicca , „trockene Punktion“). Knochenmark- bzw.[de.wikipedia.org]
  • Diese erfolgt aus dem peripheren Blut und ist somit auch bei Punctio sicca möglich.[trillium.de]
  • Die Knochenmarkzytologie ist meist unergiebig (Punctio sicca).[onkopedia.com]
  • Der Arzt spricht in einem solchen Fall von einer »Punctio sicca«, einer trockenen Punktion. Die Ergebnisse der Knochenmarksuntersuchung sind für die weitere Behandlung und Prognose von großer Wichtigkeit.[mpn-netzwerk.de]
Thrombozytose
  • Während der ersten Stadien der Krankheit, führt Thrombozytose zu Symptomen wie Thrombosen und Thromboembolien. Poikilozytose mit tropfenförmigen Erythrozyten kann festgestellt werden.[symptoma.com]
  • Eine KM-Histologie zur Beurteilung der Resthämatopoese sowie eine zytoreduktive Therapie bei Thrombozytose sind obligat vor dem operativen Eingriff.[onkopedia.com]
  • Das fortgeschrittene Stadium der PMF ist klinisch gekennzeichnet durch eine deutliche Anämie, grenzwertige bis milde Leukozytose oder Leukopenie, leichte Thrombozytose oder Verringerung der Thrombozytenzahl, hohe Serum-LDH-Level, das Vorhandensein von[medizinische-genetik.de]
  • […] bei CML , häufig Mutation des Janus-Kinase-2-Gens JAK2 bei Polycythaemia vera, essentieller Thrombozythämie und Osteomyelofibrose). 4 Symptomatik und Diagnostik Häufige Symptome myeloproliferativer Erkrankungen sind: Leukozytose , Erythrozytose und Thrombozytose[flexikon.doccheck.com]
Linksverschiebung
  • Symptome können sein: Anämie Thrombozytopenie , eventuell verbunden mit Blutungsneigung Leukozytose mit Linksverschiebung des Blutbildes (Auftreten von unreifen Vorstufen der Blutzellen im peripheren Blut) erhöhte alkalische Leukozytenphosphatase Erythrozyten[de.wikipedia.org]
  • Im Blutausstrich sind insbesondere in fortgeschritteneren Stadien eine Vermehrung von Normoblasten und eine Linksverschiebung der Granulopoese bis hin zu Myeloblasten zu erkennen (sogenanntes leukoerythroblastisches Blutbild).[onkopedia.com]
  • Lassen sich unreife Leukozyten (eine sogenannte Linksverschiebung des Blutbildes), kernhaltige Erythrozyten oder Erythrozyten in sogenannter Tränentropfenform feststellen, kann dies ein Hinweis auf das Vorliegen einer PMF sein.[mpn-netzwerk.de]
  • Neben der gesteigerten Megakaryopoese findet sich eine Linksverschiebung der Granulopoese und der Erythropoese. Im Frühstadium zeigt sich häufig noch keine Faservermehrung im Knochenmark.[trillium.de]
Poikilozytose
  • Blutungsneigung Leukozytose mit Linksverschiebung des Blutbildes (Auftreten von unreifen Vorstufen der Blutzellen im peripheren Blut) erhöhte alkalische Leukozytenphosphatase Erythrozyten zeigen im Blutausstrich eine „Tränentropfenform“ ( Dakryocyten, teardrop -Poikilozytose[de.wikipedia.org]
  • Poikilozytose mit tropfenförmigen Erythrozyten kann festgestellt werden. Wenn die Krankheit fortschreitet, manifestieren Zeichen der ineffektiven Hämatopoese - Anämie, Immunschwäche und Gerinnungsstörungen.[symptoma.com]
  • Im Blutausstrich sind eine Poikilozytose, Anisozytose und „Tränentropfenform“ der Erythrozyten zu sehen. Die absolute und relative Retikulozytenzahl ist nicht oder nur inadequat erhöht.[onkopedia.com]
Erythroblasten
  • Hierbei handelt es sich um eine primäre Myelofibrose (PMF oder auch CIMF) in der fibrotischen Phase mit einem leukoerythroblastischen Blutbild (May-Grünwald-Giemsa-Färbung): Bei diesem Patienten waren unreife Granulozyten, Erythroblasten und eine große[sysmex.at]
  • Hier zeigen sich typischerweise ein leukoerythroblastisches Blutbild mit Erythroblasten und einer Linksverschiebung der Granulopoese bis zum Myeloblasten, sowie Tränentropfen-Erythrozyten (Dakryozyten).[trillium.de]
Pleuraerguss
  • Die Symptome variieren mit dem betroffenen Organ und können portale Hypertension, pulmonale Hypertonie, Pleuraerguss und neurologische Defizite umfassen. Es gibt keine Richtlinien für die Prävention der PMF.[symptoma.com]

Therapie

Fortschritte in Bezug auf das Wissen um die Ätiologie der PMF haben zur Entwicklung von medikamentösen Therapien beigetragen. Da die Mehrzahl der betroffenen Individuen eine JAK2-Mutation zeigt, können sie von Ruxolitinib, einem oralen JAK1/2-Inhibitor, profitieren. Aber obwohl Ruxolitinib den Krankheitsverlauf verlangsamt und die Lebensqualität durch Verringerung der Symptome verbessert [10], kann die Myelofibrose nicht durch medikamentöse Therapie rückgängig gemacht werden. Nach heutigem Kenntnisstand kann dies nur durch eine allogene Stammzelltransplantation (alloSZT) erreicht werden. Ist eine alloSZT nicht möglich oder nötig, können weitere medikamentöse Therapie oder Watch and Wait abhängig von der Symptomatik und verschiedenen prognostischen Variablen (ua. Alter, Vorhandensein konstitutioneller Symptome, Blasten im peripheren Blut) in Betracht gezogen werden, darunter:

  • Niedrig dosierte Therapie mit Kortikosteroiden oder Anwendung von Immunmodulatoren wie Lenalidomid kann Symptome im Zusammenhang mit PMF vermindern.
  • Bei Schmerzen sollten Analgetika verschrieben werden.
  • Infektionen können mit Antibiotika behandelt werden.
  • Die Transfusion von Blutprodukten sollte im Falle einer Anämie oder Thrombozytopenie in Betracht gezogen werden.
  • Splenektomie kann bei portaler Hypertension oder Milzinfarkt nötig werden. Schwere Anämie kann auch durch Splenomegalie entstehen und somit kann Splenektomie der therapeutische Ansatz der Wahl in diesen Fällen sein.
  • Im Allgemeinen kann extramedulläre Hämatopoese durch Strahlungstherapie verringert werden.

Prognose

PMF ist mit einer reduzierten Lebenserwartung verbunden. Etwa 50% der PMF Patienten werden voraussichtlich mehr als fünf Jahre nach der Diagnose leben, nur etwa 20% über ein Jahrzehnt. Allerdings sollte das durchschnittliche Alter der Patienten - in der Regel wird die Erkrankung bei älteren Menschen diagnostiziert - in Betracht gezogen werden, um diese Daten zu interpretieren. Häufige Todesursachen sind Infektionen und Herz-Kreislaufversagen. Leukämische Transformation - Progression zu akuter myeloischer Leukämie, wurde ebenfalls berichtet. Die Prognose kann in Abhängigkeit von dem zugrunde liegenden genetischen Defekt variieren. Ein abnormaler Karyotyp, Neoangiogenese, schwere Anämie, Leukopenie oder Leukozytose sowie Thrombozytopenie werden als schlechte prognostische Faktoren angesehen.

Ätiologie

Hohe Inzidenzraten unter den Überlebenden der Atombombenabwürfe deuten auf Strahlung als möglichen ursächlichen Faktor hin [2], aber die genaue Ursache der Erkrankung ist unbekannt. Allerdings haben Analysen ergeben, dass bestimmte genetische Aberrationen bei PMF Patienten häufig auftreten.
Eine Mutation des Gens das für die cytoplasmatische Januskinase 2 (JAK2) codiert, kann bei etwa zwei Drittel der PMF-Patienten nachgewiesen werden. Dieses Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 9 und die Mutation verursacht die Substitution von Valin für Phenylalanin an Position 617. Diese Änderung in der Aminosäuresequenz von JAK2 verändert ihre Anfälligkeit für regulatorische Mediatoren, was schließlich zu einer unkontrollierten Proliferation führt. Zu beachten ist, dass auch andere, weniger häufige Mutationen bei Betroffenen beschrieben wurden.

Manche Patienten zeigen somatische Mutationen des Gens, das für den Thrombopoietin-Rezeptor codiert. Dieses Protoonkogen wird im allgemeinen als myeloproliferatives Leukämieprotein (MPL) bezeichnet und die Mutation ruft Aktivierung des Rezeptors und anschließende Bildung von erhöhten Mengen an Megakaryozyten hervor. Diese Zellen setzen Wachstumsfaktoren frei, die an der Pathogenese der PMF beteiligt sein können [1]. Patienten, die weder MPL-, noch JAK2- Mutationen vorweisen, können einen Defekt des kodierenden Gens für Calreticulin (CALR) zeigen [3] [4]. Die Mutationen in Exon 9 des Gens sind entweder Deletionen oder Insertionen von mehreren Basenpaaren. Mutationen von JAK2, MPL und CALR wurden auch bei Patienten beobachtet, die an anderen myeloproliferativen Erkrankungen leiden, zum Beispiel essentieller Thrombozytose und Polycythaemia vera. Andere Mutationen stehen auch Zusammenhang mit PMF und werden an anderer Stelle aufgeführt [5].

Epidemiologie

Die jährliche Inzidenz von PMF beträgt weniger als 1:100.000 Einwohner [6]. Die Krankheit wird am häufigsten bei Kaukasiern, Männern und älteren Menschen diagnostiziert, nur wenige PMF Patienten sind jünger als 50 Jahre. Besonders hohe Inzidenzraten wurden bei Überlebenden der Atombombenabwürfe in Japan berichtet; Aschkenasischen Juden sind in der Regel anfälliger, myeloproliferative Malignitäten zu entwickeln [5].

Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

Die Freisetzung von Zytokinen durch Klone der Stammzellen, insbesondere durch Megakaryozyten, ist ein zentraler pathophysiologischer Prozess, der der Knochenmarkfibrose zugrunde liegt. Neben bFGF und PDGF werden transformierender Wachstumsfaktor-β (TGF-β) und vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) produziert und verändern die Genexpression und Signalwege von Fibroblasten und Endothelzellen, sowie weiterer Zelltypen. Die Stimulation der Proliferation der Fibroblasten, die Synthese von extrazellulären Matrixkomponenten und Hemmung der Kollagenase führen zu Myelofibrose. Ferner kommt es zu einer Reduktion von Matrix-Metalloproteinase-Aktivität und Erhöhung der Konzentrationen von Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen [7]. TGF-β ist nicht nur an den oben genannten Ereignissen beteiligt, sondern induziert auch eine erhöhte Produktion von Osteoprotegerin und behindert die Proliferation von Osteoklasten und bewirkt schließlich Osteosklerose.

Neoangiogenese kann auch beobachtet werden, sie resultiert im Wesentlichen aus VEGF-Ausschüttung. Obwohl Neoangiogenese nicht als Hauptmerkmal von PMF betrachtet wird, ist sie im allgemeinen vor Einsetzen der Myelofibrose detektierbar. Im Verlauf manifestieren Symptome von Knochenmarkversagen, das heißt die Patienten werden anfällig für Infektionen, entwickeln Anämie und neigen zu Blutungen. Dieses breite Spektrum von Komplikationen ist das Ergebnis von Störungen in der Erythropoese, Leukopoese und Thrombopoese. Extramedulläre Hämatopoese kann in fortgeschrittenen Stadien der PMF beobachtet werden [8]. Dieses Verhalten wird nur von entarteten Stammzellen gezeigt, sodass dies keineswegs Defizite des Knochenmarks kompensiert. Typischerweise sind Leber und Milz betroffen, es kommt zu Hepatosplenomegalie. Jedoch können lokale Raumforderungen durch Vermehrung von entarteten Zellen auch an anderer Stelle im Körper auftreten und Kompression von Nervengewebe, Blut- oder Lymphgefäße verursachen. Die Symptome variieren mit dem betroffenen Organ und können portale Hypertension, pulmonale Hypertonie, Pleuraerguss und neurologische Defizite umfassen.

Prävention

Es gibt keine Richtlinien für die Prävention der PMF.

Zusammenfassung

Die primäre Myelofibrose (PMF) ist eine chronische myeloproliferative Erkrankung und gehört gemeinsam mit chronischer myeloischer Leukämie, essentieller Thrombozytose, Polycythaemia vera und weiteren Erkrankungen, zur Gruppe der myeloproliferativen Neoplasien [1]. Diese Störungen werden durch Transformation und anschließende Proliferation von hämatopoetischen Stammzellen charakterisiert, die eine veränderte Empfänglichkeit für regulatorische Wachstumsfaktoren zeigen. Dementsprechend werden sie als klonale hämatopoetische Malignitäten eingestuft. PMF ist eine schwere, aber auch seltene chronische myeloproliferative Krankheit.

Transformierte Stammzellklone können eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren freisetzen, beispielsweise basischer Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF) und Thrombozytenwachstumsfaktor (PDGF). Dies ist die pathophysiologische Grundlage von Symptomen der PMF, wie Myelofibrose und Thrombozytose. Als Folge des veränderten Knochenmarks, können Stammzellen den Blutkreislauf und periphere Organe erreichen. Sie besiedeln anschließend diese Organe, hauptsächlich Leber und Milz, was zu extramedullärer Hämatopoese und Hepatosplenomegalie führt. Das in den letzten Jahren erworbene Wissen über die Ätiologie der Krankheit hat die Entwicklung von Medikamenten erlaubt, die eine ursächliche Therapie ermöglichen. Eine solche Behandlung lindert die Symptome und vermindert die Krankheitsprogression. Dennoch ist eine Stammzelltransplantation oft in späteren Stadien der PMF erforderlich und ist die einzige Behandlungsoption mit einem kurativen Ansatz. Dennoch reduziert die Krankheit deutlich die Lebenserwartung des Patienten und die mittlere Überlebenszeit beträgt etwa fünf Jahre.

Patientenhinweise

Primäre Myelofibrose (PMF) ist eine chronische Erkrankung, die durch überschüssige Bildung von Knochenmark- und Blutzellen, extramedulläre (außerhalb des Knochenmarks) Blutbildung und Verfaserung des Knochenmarks gekennzeichnet ist. Die Symptome, die mit der primären Myelofibrose assoziiert sind, variieren und stehen im Zusammenhang mit den Anomalien der Produktion von Blutzellen. Betroffene Personen haben häufig keine Symptome zum Zeitpunkt der Diagnose (asymptomatisch) und können für viele Jahre beschwerdefrei bleiben. Müdigkeit, Fieber, häufige Infektionen, blasse Haut, Nachtschweiß und unerklärlicher Gewichtsverlust entwickeln sich im Verlauf der Krankheit. Eine vergrößerte Milz ist ein häufiger Befund. Eine vergrößerte Leber kann ebenfalls auftreten. Die zugrunde liegende Ursache der primären Myelofibrose ist unbekannt. Etwa ein Drittel der Menschen mit PMF haben eine Mutation des JAK2-Gens. Da die Ausprägung der PMF sehr unterschiedlich sein kann, reichen die Therapieoptionen von "Beobachten und Abwarten" über verschiedene medikamentöse Therapien bin zur Knochenmarkstransplantation.

Quellen

Artikel

  1. Lataillade JJ, Pierre-Louis O, Hasselbalch HC, et al. Does primary myelofibrosis involve a defective stem cell niche? From concept to evidence. Blood. 2008; 112(8):3026-3035.
  2. Anderson RE, Hoshino T, Yamamoto T. Myelofibrosis with Myeloid Metaplasia in Survivors of the Atomic Bomb in Hiroshima. Annals of internal medicine. 1964; 60:1-18.
  3. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. The New England journal of medicine. 2013; 369(25):2379-2390.
  4. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. The New England journal of medicine. 2013; 369(25):2391-2405.
  5. Jones AV, Cross NC. Inherited predisposition to myeloproliferative neoplasms. Therapeutic advances in hematology. 2013; 4(4):237-253.
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Zuletzt aktualisiert: 2018-06-21 14:16