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Progressive familiäre intrahepatische Cholestase

Die Diagnose progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC) wird bei Vorliegen bestimmter Erbkrankheiten gestellt, die mit Störungen der Gallensekretion in die Gallenkanälchen der Leber einhergehen. PFIC Typ 1 bis 4 unterscheiden sich hinsichtlich des kausalen Gendefekts, werden aber alle autosomal rezessiv vererbt und stellen sich klinisch ähnlich dar. Eine kausale Therapie ist nicht verfügbar und ein Großteil der Patienten kann nur durch eine Lebertransplantation stabilisiert werden.

Progressive familiäre intrahepatische Cholestase - Symptome abklären

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Symptome

Die Erstvorstellung erfolgt in der Regel im Kindesalter, und bei Patienten, die an PFIC Typ 1, 2 oder 4 leiden, bereits innerhalb der ersten Lebensmonate [1] [2]. Der Vorstellungsgrund ist meist chronischer Ikterus und generalisierter Pruritus. Bei Betroffenen ist zudem eine deutliche Wachstumsverzögerung festzustellen, und Eltern berichten unter Umständen über Verdauungsprobleme, die auf einer Malabsorption beruhen. Diarrhoe und Symptome eines Mangels an fettlöslichen Vitaminen (z.B. Rachitis, Blutungsneigung) werden oft beschrieben [3] [4]. Wenngleich die Intensität der Symptome schwanken kann, so ist doch eine generelle Tendenz zur Verschlechterung erkennbar [5].

In der Allgemeinuntersuchung kann eine Hepatomegalie diagnostiziert werden. Im Laufe der Zeit können Patienten Gallensteine entwickeln, die sonographisch darstellbar sind. PFIC-Patienten sind zudem für portale Hypertension und maligne Tumore wie hepatozelluläre Karzinome prädisponiert [6]. Langfristig besteht ein hohes Risiko für Leberfibrose, Zirrhose und Leberversagen [7].

Extrahepatische Symptome sind zu erwarten, wenn das mutierte Gen auch in anderen Geweben exprimiert wird. Erwähnenswert ist dabei das erhöhte Risiko für Pankreasinsuffizienz und Pankreatitis bei Patienten, die an PFIC Typ 1 oder 2 leiden. Auch mit Pneumonie und Hörverlust muss gerechnet werden [3].

Anämie
  • , Schwachmann Syndrom, Diamond-Blackfan- Anämie, aplastische Anämien, Myelodysplasiesyndrome, angeborene Neutropenien, Autoimmuncytopenien Alle kindlichen Nierentumoren Hämophile A und B und alle sonstigen angeborenen und erworbenen Gerinnungsstörungen[uniklinikum-saarland.de]
  • […] und ohne morphologischen Hinweis auf hämatopoetische Insuffizienz (DD: Aplastische Anämie).[bvdh.de]
  • Zum einen konzipierte sie zweimal trotz Vorliegen von Laktatazidose, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Hypoglykämieneigung, Anämie und Nierenerkrankung.[hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]
Kleinwuchs
  • Zusдtzliche Symptome sind Kleinwuchs, Schallempfindungs-Schwerhцrigkeit, wдssrige Diarrhoe, Pankreatitis, erhцhte Elektrolytkonzentration im Schweiя und Lebersteatose. ƒtiologie PFIC1 und PFIC2 sind durch defekte Sekretion der Gallensalze verursacht,[orpha.net]
  • Als Kind fiel die Patientin bereits durch Hepatomegalie, Minderwuchs, Fettpolster im Bereich der Wangen, niedrige Blutzuckerspiegel ohne klinische Abb. 1.4 Glykogenose Typ Ia. 30-jährige Patientin mit proportioniertem Kleinwuchs und Puppengesicht.[hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]
Pruritus
  • Text Einleitung: Die PFIC imponiert klinisch v.a. durch einen ausgeprägten Pruritus, der für den Patienten eine enorme psychische Belastung darstellt.[egms.de]
  • Der Vorstellungsgrund ist meist chronischer Ikterus und generalisierter Pruritus.[symptoma.com]
  • Bei einigen Patienten mit PFIC1 oder PFIC2 kann durch Umleitung der Galle (biliary diversion ) der Pruritus gemildert und das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt werden.[orpha.net]
  • Ein Ikterus tritt in ca. 25% der Fälle auf, meist erst ein bis vier Wochen nach Erstmanifestation des Pruritus. Mitunter leiden die Patientinnen auch an Übelkeit, Erbrechen und Oberbauchschmerzen. Labor Leberwerte sind meist unauffällig.[enzyklopaedie-dermatologie.de]
  • Die Behandlung richtet sich nach der Grunderkrankung – der häufig sehr belastende Pruritus kann auch symptomatisch durch Gabe von Cholestyramin , Opioidantagonisten oder Ursodesoxycholsäure gelindert werden.[amboss.miamed.de]
Ikterus
  • Der Vorstellungsgrund ist meist chronischer Ikterus und generalisierter Pruritus.[symptoma.com]
  • Hauptsдchliche klinische Symptome sind Cholestase, Pruritus und Ikterus. Die Aktivitдt der Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT) im Serum ist bei Patienten mit PFIC1 und PFIC2 normal und bei Patienten mit PFIC3 erhцht.[orpha.net]
  • Stauungszeichen, ggf. sonographischer Nachweis der Grunderkrankung, z.B. einer Leberzirrhose ) Evtl. weitere Bildgebung wie ERCP , MRCP , CT nach Klinik Differentialdiagnostik Ikterus Klassischerweise werden beim Ikterus gemäß seiner Ursachen prä-, intra[amboss.miamed.de]
  • Bei einen gesunden Neugeborenen mit einer nicht konjugierten Hyperbilirubinämie sind die beiden häufigsten Ursachen der physiologische Ikterus und der Muttermilch-Ikterus – beide verschwinden wieder von alleine.[rosenfluh.ch]
  • MERKE Das Auftreten eines Ikterus erfordert in jedem Alter eine rasche Abklärung! Die extrahepatische Gallengangsatresie ist eine sehr wichtige DD der neonatalen Cholestase![kispi-wiki.ch]
Hepatomegalie
  • In der Allgemeinuntersuchung kann eine Hepatomegalie diagnostiziert werden. Im Laufe der Zeit können Patienten Gallensteine entwickeln, die sonographisch darstellbar sind.[symptoma.com]
  • Stuhlfarbkarte) – dunkler Urin Dysmorphie, Herzbeschwerden, pathologischer Augenhintergrund Abdomen: erweitert, Aszites, Hepatomegalie, Leberkonsistenz, Milz, Tumoren pathologischer neurologischer Status Hypoplasie des äusseren männlichen Genitals Implikationen[rosenfluh.ch]
  • Der Verlauf beider Typen ist symptomarm, Hepatomegalie und Wachstumsretardierungen verschwinden postpubertär (21).[hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]
Hepatosplenomegalie
  • Zu den häufigsten hepatologischen Problemen gehören die Hepatosplenomegalie und die konjungierte Hyperbilirubinämie. Die Diagnose einer CMV-Infektion wird mittels Kultur oder PCR (Urin) bestätigt.[rosenfluh.ch]
  • Bei der häufigeren chronischen Verlaufsform finden sich als führende klinische Symptome Aszites, Hepatosplenomegalie, Ösophagusvarizen, Ikterus und obere Intestinalblutung.[hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]
Diarrhoe
  • Diarrhoe und Symptome eines Mangels an fettlöslichen Vitaminen (z.B. Rachitis, Blutungsneigung) werden oft beschrieben. Wenngleich die Intensität der Symptome schwanken kann, so ist doch eine generelle Tendenz zur Verschlechterung erkennbar.[symptoma.com]
  • Zusдtzliche Symptome sind Kleinwuchs, Schallempfindungs-Schwerhцrigkeit, wдssrige Diarrhoe, Pankreatitis, erhцhte Elektrolytkonzentration im Schweiя und Lebersteatose. ƒtiologie PFIC1 und PFIC2 sind durch defekte Sekretion der Gallensalze verursacht,[orpha.net]
  • Eine Lebertransplantation führt zur Heilung Transplantation. 1990 Nov;50(5):804-6, bei PFIC1 allerdings nicht zur Heilung der extrahepatischen Komplikationen wie einer Pankreatitis und der Diarrhö .[medicoconsult.de]
Steatorrhoe
  • Sie binden Gallensäuren, hohe Dosen führen zur Steatorrhoe infolge verminderter Fettresorption. Weiterhin ist die Resorption von fettlöslichen Vitaminen eingeschränkt, die eventuell substituiert werden müssen.[hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]
Gedeihstörung
  • […] berichteter Fälle [2] sollen sich die verschiedenen Formen der familiären intrahepatischen Cholestase klinisch leicht voneinander unterscheiden: PFIC1 Byler-Syndrom : schwerer Juckreiz; in den ersten Lebensmonaten erst episodische, dann dauerhafte Gelbsucht, Gedeihstörung[medicoconsult.de]
Splenomegalie
Hörstörung
  • Erkrankung Indikation Stufendiagnostik Sensorineurale Hörstörungen Eine fachärztliche Untersuchung (FA f. Phoniatrie und Pädaudiologie oder FA f. HNO mit pädaudiologischer Expertise) ist erfolgt.[bvdh.de]
Dunkler Urin
  • Stuhlfarbkarte) – dunkler Urin Dysmorphie, Herzbeschwerden, pathologischer Augenhintergrund Abdomen: erweitert, Aszites, Hepatomegalie, Leberkonsistenz, Milz, Tumoren pathologischer neurologischer Status Hypoplasie des äusseren männlichen Genitals Implikationen[rosenfluh.ch]

Diagnostik

Entsprechende Nachforschungen zeigen oft, dass Cholestase und Ikterus auch in früheren Generationen aufgetreten sind. Eine Krankengeschichte der Familie, die Tod im Kindesalter aufgrund von Leberversagen beinhaltet, weist ebenfalls auf eine genetische Komponente hin. Blutsverwandtschaft in der Familie ist nicht selten [2].

Blutuntersuchungen werden durchgeführt, um den Zustand der Leber und die Stoffwechsellage zu beurteilen. Folgende Befunde sind charakteristisch für PFIC [8]:

  • Die Serumkonzentration der Gallensäuren liegt über dem Referenzbereich.
  • Die Serumkonzentration der γ-Glutamyltransferase ist typabhängig unverändert (PFIC Typen 3 und 4) oder erhöht (PFIC Typen 1 und 2) [1] [2]. Der Referenzbereich für Neonaten wird mit 150 ± 100 IU/l angegeben [9].
  • Die Konzentrationen der Leberenzyme Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase können, müssen aber nicht erhöht sein [3] [7].
  • Der Serumcholesterolspiegel ist gewöhnlich normal.

Eine Leberbiopsie kann unter Ultraschallkontrolle durchgeführt werden. Die histopathologische Untersuchung der Gewebeproben bestätigt das Vorliegen einer kanalikulären Cholestase und einer progressiven Fibrose. Eine Gallengangsproliferation ist bei PFIC-Patienten nicht zu erwarten [5] [8]. Anomalien des Gallengangsystems ließen sich auch durch Cholangiographie darstellen, aber entsprechende Untersuchungen bleiben gewöhnlich ohne besonderen Befund.

Aufgrund der Variabilität der Gendefekte, die zu PFIC führen können, ist es empfehlenswert, genetischen Analysen immunhistochemische Untersuchungen voranzustellen. Eine Anfärbung der Gallensalzexportpumpe BSEP und des multidrug resistance Transporters MDR3 dient dabei nicht nur der Differenzierung einzelner PFIC Typen, sondern auch dem Ausschluss anderer Ursachen einer Cholestase [1] [10]. Eine Analyse der Gallenflüssigkeit kann den Verdacht auf einen bestimmten Gendefekt weiter erhärten [8]. Die Identifikation der zugrunde liegenden Mutation hat nicht nur prognostische Relevanz, sondern ist auch für gezielte Untersuchungen von Familienmitgliedern erforderlich. Das schließt die Pränataldiagnostik ein.

Bilirubin erhöht

Therapie

  • Beim Typ 3 kann außerdem eine Therapie mit Ursodesoxycholsäure erfolgreich sein. 6 Prognose Ohne Transplantation ist die Prognose sehr schlecht.[flexikon.doccheck.com]
  • Eine kausale Therapie ist nicht verfügbar und ein Großteil der Patienten kann nur durch eine Lebertransplantation stabilisiert werden.[symptoma.com]
  • Management und Behandlung Um einem Leberschaden vorzubeugen, soll bei allen Patienten eine Therapie mit Ursodesoxycholsдure (UDCA) begonnen werden.[orpha.net]
  • MRT: T2-Hyperintensiv, kein KM-Enhancement Therapie Teilresektion portale Hypertonie Lebertransplantation Quellen 1.) Manns MP, et al.: Praxis der Hepatologie. Springer 2016[bahnsen.de]
  • Diagnostik und Therapie der Zuckerkrankheit (Diabetologie), Tumorerkrankungen (Onkologie), Infektionskrankheiten sowie internistische Intensivmedizin. In Zusammenarbeit mit der Dialysepraxis/Nephrologie Dr.[spital-waldshut.de]

Prognose

  • Beim Typ 3 kann außerdem eine Therapie mit Ursodesoxycholsäure erfolgreich sein. 6 Prognose Ohne Transplantation ist die Prognose sehr schlecht.[flexikon.doccheck.com]
  • Ohne Lebertransplantation ist die Prognose allerdings schlecht: Nur wenige Kinder erreichen das Alter von zehn Jahren. Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt keine Arztdiagnose.[de.wikipedia.org]
  • Prognose Vor Erreichen des Erwachsenenalters entwickeln die PFIC-Patienten in der Regel eine Leberfibrose mit terminaler Leberinsuffizienz.[orpha.net]
  • Dadurch beeinträchtigte fetale Prognose durch gehäufte Frühgeburten (16-19%), intrapartalen "fetal distress" (22-33%) und Totgeburten (1-2%).[enzyklopaedie-dermatologie.de]
  • Das frühzeitige Erkennen des Problems durch den Kinderarzt sowie die rasche diagnostische Abklärung und Behandlung durch den Spezialisten sind von entscheidender Bedeutung für die Prognose.[rosenfluh.ch]

Epidemiologie

  • Zusammenfassung Epidemiologie Die Schдtzungen der Prдvalenz bei Geburt liegen zwischen 1:50.000 und 1:100.000.[orpha.net]
  • Anatomie Epidemiologie BRD: 3.000.000 leberkrank Diagnostik CHILD Leberversagen ALV: akut Leberfibrose Vernabung des Leberparenchyms Ursachen: chronische Hepatitis, Alkohol, Autoimmunerkrankungen Progression zur Leberzirrhose möglich.[bahnsen.de]
  • Vorkommen/Epidemiologie In Mitteleuropa bei 0,2-2,0% der Schwangerschaften auftretend; in Chile liegt die Inzidenz bei 4,0%, in China zwischen 1,2-6,0%. Die Inzidenz ist in den Wintermonaten höher als im Sommer (erniedrigte Vit.[enzyklopaedie-dermatologie.de]
  • Epidemiologie, Häufigkeit Etwa 10-15% der kindlichen Cholestasen sollen auf eine familiäre intrahepatische Cholestase zurückzuführen sein. wovon 2/3 auf PFIC1 und PFIC2 und 1/3 auf PFIC3 fallen sollen.[medicoconsult.de]
Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

  • Mechanisch-obstruktive Erkrankungen auf intrahepatischer Ebene stellen eine Übergangsform dar, zeigen aber aufgrund ihrer Pathophysiologie eher die Befundkonstellation des posthepatischen Ikterus .[amboss.miamed.de]
  • Pathophysiologie-Diagnostik-Therapie (Hrsg. Schmidt E, Schmidt FW, Manns MP) Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft; 2000: 1125-1142 Schneider G, Paus TC, Kullak-Ublick GA et al.[hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]

Quellen

Artikel

  1. Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012; 36 Suppl 1:S26-35.
  2. Sambrotta M, Strautnieks S, Papouli E, et al. Mutations in TJP2 cause progressive cholestatic liver disease. Nat Genet. 2014; 46(4):326-328.
  3. Pawlikowska L, Strautnieks S, Jankowska I, et al. Differences in presentation and progression between severe FIC1 and BSEP deficiencies. J Hepatol. 2010; 53(1):170-178.
  4. Nakanishi Y, Saxena R. Pathophysiology and Diseases of the Proximal Pathways of the Biliary System. Arch Pathol Lab Med. 2015; 139(7):858-866.
  5. Mehl A, Bohorquez H, Serrano MS, Galliano G, Reichman TW. Liver transplantation and the management of progressive familial intrahepatic cholestasis in children. World J Transplant. 2016; 6(2):278-290.
  6. Amer S, Hajira A. A Comprehensive Review of Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis (PFIC): Genetic Disorders of Hepatocanalicular Transporters. Gastroenterology Res. 2014; 7(2):39-43.
  7. Srivastava A. Progressive familial intrahepatic cholestasis. J Clin Exp Hepatol. 2014; 4(1):25-36.
  8. Hori T, Nguyen JH, Uemoto S. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2010; 9(6):570-578.
  9. Kim DB, Lim G, Oh KW. Determination of reference range of gamma glutamyl transferase in the neonatal intensive care unit. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016:1-3.
  10. El-Guindi MA, Sira MM, Hussein MH, Ehsan NA, Elsheikh NM. Hepatic immunohistochemistry of bile transporters in progressive familial intrahepatic cholestasis. Ann Hepatol. 2016; 15(2):222-229.

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Zuletzt aktualisiert: 2018-06-21 12:47